حمض تورورسوديوكسكوليك Tauroursodeoxycholic Acid
الوصف:
حمض تورورسوديوكسكوليك، يشار إليه بشكل أكثر شيوعًا باسم TUDCA وهو ملح العصارة الصفراوية الموجود بشكل طبيعي في الجسم. عندما تصل الأملاح الصفراوية العادية إلى الأمعاء، يمكن استقلابها بواسطة البكتيريا إلى UDCA ثم ربطها لاحقًا بجزيء توراين ليصبح TUDCA.
TUDCA هو ملح صفراوي قابل للذوبان في الماء وهو الشيء الذي يتعارض مع خواص أملاح الصفراء الصفراوية العادية التي تمتلك نهايات قابلة للذوبان في الماء وقابلة للذوبان في الدهون وتضفي تأثير منظفًا. هذا جيد للغرض البيولوجي من الملح الصفراوي (الدهون المستحلبة في الأمعاء للمساعدة في الامتصاص) ولكن عندما تتجمع الأحماض الصفراوية في الكبد، وهي حالة إكلينيكية تسمى ركود صفراوي تحدث عندما يكون الكبد غير صحي، يمكن أن تكون هذه الأملاح الصفراوية ضارة للخلايا عن طريق تدمير الأغشية وإرسال الإشارات العصبية المسببة لموت الخلايا. يتنافس TUDCA وأملاح الصفراء الأخرى القابلة للذوبان في الماء مثل UDCA مع هذه السمية وبالتالي تحمي الخلايا بشكل غير مباشر من الموت.
بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن TUDCA قادر على تقليل الضغط على الشبكة الإندوبلازمية وهي جزء من الخلايا يعمل كطريق سريع من النواة إلى السيتوبلازم وتساعد في تكسير البروتينات. من خلال الحد من الإجهاد على الشبكة الإندوبلازمية، يشترك TUDCA في مجموعة واسعة من التأثيرات الأيضية المفيدة مثل الحد من مقاومة الأنسولين ومرض السكري وكونه عامل حماية عصبي. ومع ذلك، فإن استخدامات TUDCA خارج الكبد هي أولية في حين أن استخدام TUDCA لمساعدة الكبد المتضرر بالفعل موثوق به تمامًا حيث يتم استخدام TUDCA في المستشفيات لعلاج حالات الركود الصفراوي.
التاريخ:
تم استخدام العصارة الصفراء في الدب والتي تحتوي على كميات كبيرة من TUDCA في الطب الصيني التقليدي لأكثر من 3000 عام. ومع ذلك، فإن TUDCA الذي تم الحصول عليه من الدببة يظل محل جدل كبير بسبب مخاوف تتعلق برعاية الحيوان.
يتم استخراج الصفراء إما من الدببة الحية في المزارع، حيث يتم الاحتفاظ بالدببة في أقفاص صغيرة وتتعرض إما لجروح مفتوحة بشكل دائم أو لعملية جراحية مستمرة أو يتم اصطياد الدببة البرية من أجل استئصال المرارة منها. تستمر هذه الممارسات على الرغم من أن TUDCA يمكن تخليقه كيميائيًا.
مع ذلك، يتم إنتاج TUDCA وUDCA في الوقت الحاضر صناعيًا. يعمل العلماء باستمرار على تطوير طرق جديدة لإنتاج TUDCA وUDCA على نطاق واسع وصديق للبيئة من خلال تخمير سلالات بكتيرية معينة.
آلية العمل:
يقترح العلماء أن TUDCA قد يعمل من خلال:
1- زيادة إفراز الأنسولين الناجم عن الجلوكوز عبر مسار cAMP / PKA مما يزيد من حساسية الأنسولين.
2- تخفيف الضغط على الشبكة الإندوبلازمية (ER). يعمل ER على التأكد من طي البروتينات بشكل صحيح. الحد من موت الخلايا (موت الخلايا المبرمج) في الخلايا السليمة.
3- يمنع TUDCA جزيء BAX من الوصول إلى الميتوكوندريا. يتسبب BAX في تحفيز الميتوكوندريا على إطلاق السيتوكروم C الذي يسبب الإنزيمات (caspases) لبدء موت الخلايا المبرمج.
4- تعطيل معزز الموت المرتبط بـ Bcl-2، وهو جزيء يشارك في موت الخلايا المبرمج.
5- إزالة الأحماض الصفراوية السامة من الكبد ومنعها من إتلاف خلايا الكبد
التأثير على كتلة الدهون والسمنة:
الغدة الدرقية ومعدل الاستقلاب الغذائي
تم العثور على الأحماض الصفراوية التي تدور في الدم (تلك التي لا توجد في الكبد ولكن في الدم) مرتبطة باستهلاكات الطاقة في البشر. مع معاملات الارتباط 0.648 في الأشخاص الأصحاء و0.833 في الأشخاص الذين يعانون من تليف الكبد، على الرغم من أن دراسات أصغر أخرى (n = 24) لا تجد مثل هذه الارتباطات.
لقد ثبت أن TUDCA في المختبر يقوم بزيادة محتوى البروتين ومستويات mRNA لإنزيم deiodinase D2 في الخلايا التي تعبر عن هذا البروتين بشكل طبيعي؛ يحول هذا البروتين هرمون الغدة الدرقية T4 منخفض النشاط نسبيًا إلى T3، وكان حقن TUDCA قادرًا على مضاعفة محتوى البروتين من الإنزيم وزيادة مستويات T3 بتركيزات بين 100-800 ميكرومتر، لتصل إلى زيادات بمقدار ثلاثة أضعاف على أعلى مستوى. على الرغم من أن الاستجابة المتأخرة للفاعلية القصوى والأدلة السابقة على أن deiodinase يتم تنظيمها بعد عملية النسخ، فقد لاحظ المختبرون أن الزيادة في deiodinase mRNA (Dio2) تجعل من غير المحتمل أن تكون التأثيرات المرئية ثانوية لتثبيت البروتين.
عندما تم إطعام الفئران جرعة 0.5 ملجم / كجم من وزن الجسم، لم يكن TUDAC قادرًا على إحداث فقدان الدهون على مدى 7 أيام ولكنه تسبب في تغير في حاصل التنفس بنسبة 5% نحو استخدام الأحماض الدهنية كعامل أساسي. لم تتغير مستويات الدم من T3 وT4 في هذه الحيوانات، مما يشير إلى الاستخدام الموضعي لـ T3 أو آلية مستقلة عن هرمونات الغدة الدرقية. وأشار تقرير آخر إلى انخفاضات صغيرة ولكنها ذات دلالة إحصائية في وزن الجسم في الفئران على مدى 15-30 يومًا، لكنه لم يحدد جرعة TUDCA المستخدمة. من الممكن أن تكون هذه التأثيرات من خلال النشاط المتزايد لمستقبل D2 والذي تم إثباته في الحيوانات التي تحتوي على 0.5% من حمض الكوليك في النظام الغذائي الذي تسبب في تأثيرات مماثلة مثل زيادة في معدل الاستقلاب الغذائي إلى جانب انخفاض في حاصل التنفس (مؤشر على أكبر من إنتاج الطاقة من الأحماض الدهنية).
قد تكون هذه الآليات ذات صلة بالبشر بسبب خلايا العضلات التي تعبر عن نفس مستقبل D2، وعلى الأقل تم ثبت أن حمض الكوليك يقوم بزيادة mRNA myocyte في الإنسان وتم العثور على اتجاهات مماثلة مع جميع الأحماض الصفراوية المختبرة.
الأديبوكينات
لقد لوحظ أن تثبيط محتوى الأديبونكتين المرتبط بالسمنة قد يكون مرتبطًا بضغط الشبكة الإندوبلازمية، وقد أظهرت إحدى الدراسات على الفئران أن TUDCA في السمنة التي يسببها النظام الغذائي كانت قادرة على زيادة مستويات الأديبونكتين المنتشرة عبر البروتين DsbA-L.
بعد تناول 1750 ملجم TUDCA لمدة 4 أسابيع في الأشخاص الأصحاء الذين يعانون من السمنة المفرطة، لم يلاحظ أي آثار كبيرة على الدهون في الجسم أو الوزن. تم تحسين حساسية الأنسولين في العضلات الهيكلية والكبد ولكن ليس في الأنسجة الدهنية (دهون الجسم) لهؤلاء الأشخاص. هذا يختلف عن دراسات الفئران السابقة وقد يكون بسبب زيادة الجرعة في دراسات الفئران.
الآثار الجانبية:
يتحمل المستخدمون TUDCA بشكل جيد. ومع ذلك، لا تزال هناك بعض الآثار الجانبية الجديرة بالذكر. الأهم من ذلك أنه يجب ألا تستهلك أي كحول عند استخدام TUDCA. أظهرت الدراسات أن هذا سيزيد فقط من تلف الكبد بدلاً من حمايته. أظهرت دراسة أجريت على علاج حمض التورورودوكسيكوليك لتليف الكبد الصفراوي أن التأثير الجانبي الوحيد الذي لاحظوه هو الإسهال. لم يظهر الإسهال إلا عند جرعات عالية من 1000 و1500 ملجم. أعراض الجهاز الهضمي هي الآثار الجانبية الأكثر شهرة لحمض التورورودوكسيكوليك. يمكنك العثور أدناه على قائمة الأعراض الجانبية التي أبلغ عنها المستخدمون مثل: الإسهال والإمساك والغازات والانتفاخ وآلام البطن والغثيان وآلام الصدر.
لم يكن استخدام 500 ملجم TUDCA يوميًا لمدة عام واحد (في الأشخاص بعد عمليات زرع الكبد) مرتبطًا بأي آثار ضارة وفي حالات الأشخاص الأصحاء الذين يعانون من السمنة بلغت الجرعة 1750 ملجم وأظهروا نتائج تحمل جيدة لمدة تصل إلى 4 أسابيع. في الأشخاص الذين يعانون من تليف الكبد الصفراوي الأولي، لم يرتبط 750 ملجم يوميًا لمدة شهرين بأي آثار ضارة وكان عدد مماثل من الأشخاص قادرًا على تحمل 1500 ملجم يوميًا لمدة 6 أشهر دون أي آثار ضارة. على الرغم من أن TUDCA / UDCA قد أظهر تأثيرات مفيدة في عدد من النماذج التجريبية والإكلينيكية المختلفة كما لوحظ حتى الآن، إلا أن تجربة عشوائية مضبوطة لتقييم فعالية علاج UDCA في المرضى الذين يعانون من التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) تشير إلى أن الجرعات العالية لفترات طويلة من الوقت قد تكون سامة. PSC هو مرض كبدي نادر ومزمن يتميز بالتليف الالتهابي للقنوات الصفراوية ويرتبط عادة بتليف الكبد الصفراوي وارتفاع ضغط الدم البابي، والذي يتطور في النهاية إلى فشل الكبد. في بعض الحالات، يمكن أن يحدث سرطان القنوات الصفراوية أيضًا.
نظرًا للتشخيص الضعيف لـ PSC، كان هناك عدد من التجارب التي تختبر فعالية UDCA لعلاج هذا المرض. أظهرت بعض التجارب التي اختبرت UDCA في نطاق جرعة تتراوح بين 10-15 ملجم/كجم من وزن الجسم يوميا تحسينات في إنزيمات الكبد (مؤشر على إجهاد الكبد)، وفي بعض الحالات أنسجة الكبد (أي ظهور أقسام خزعة الكبد تحت المجهر)، على الرغم من أن أعراض المريض لم تتحسن. بالنظر إلى التحسينات الواعدة للعلامات الإكلينيكية ولكن عدم وجود تأثير على الأعراض في هذه الدراسات التجريبية، استنتج الباحثون أن جرعة و / أو مدة علاج UDCA كانت غير كافية لتخفيف الأعراض. تم تناول هذا في تجربة Lindor، حيث تم إعطاء المرضى الذين يعانون من PSC جرعة 28-30ملجم / كجم من وزن الجسم من UDCA أو دواء وهمي. تم تحديد العلاج بطريقة عشوائية مزدوجة التعمية وأخذ خزعات الكبد قبل التجربة وبعد 5 سنوات. كان الباحثون يفحصون بشكل خاص قدرة UDCA على تقليل أو تأخير النتائج الأولية التالية: تطور تليف الكبد أو سرطان القناة الصفراوية أو زرع الكبد أو الموت. في النهاية تم إنهاء الدراسة بعد 6 سنوات لأن المرضى الذين يتلقون علاج UDCA كانوا أسوأ حالًا بكثير من أولئك الذين تناولوا الدواء الوهمي. على الرغم من انخفاض مستويات إنزيمات الكبد بشكل أكبر في مجموعة UDCA، إلا أن 39% من هؤلاء المرضى توصلوا إلى إحدى النتائج الأولية بنهاية الدراسة. في المقابل، وصل 19% فقط من المرضى الذين تلقوا العلاج الوهمي إلى نقطة نهاية أولية. بشكل عام، كان المرضى الذين يتلقون UDCA أكثر عرضة بنسبة 2.3x للوصول إلى نقطة نهاية أولية و2.1 مرة أكثر عرضة للموت أو تتطلب زراعة الكبد.
الجرعة والاستخدام:
اختبرت دراسة الاستجابة للجرعة على TUDCA مع جرعات 500 ملجم و1000 ملجم و1500 ملجم يوميًا على مدى ستة أشهر، ووجدت أنه لا يوجد فرق كبير بين الجرعات على علامات الكبد. كان 1500 ملجم الأكثر فاعلية في خفض مستويات الإنزيم بينما كان 500 ملجم الأكثر فعالية من حيث التكلفة. اقترحت إحدى الدراسات 60 ملجم / كجم / يوم كجرعة يمكن تحملها واستخدامها في البشر. تؤخذ TUDCA عند 10-13 ملجم يوميًا لمدة ثلاثة أشهر قادرة على تقليل مستويات إنزيمات الكبد. استخدم العلماء 15-20 ملجم / كجم من وزن الجسم من TUDCA لتحسين تكوين الملح الصفراوي. في الأشخاص الأصحاء الذين يعانون من السمنة، تم تحمل جرعات 1750 ملجم يوميًا لمدة تصل إلى أربعة أسابيع. في مرضى زرع الكبد، لم يكن 500 ملجم من TUDCA الذي يتم تناوله يوميًا لمدة عام واحد مرتبطًا بأي آثار ضارة. في المرضى الذين يعانون من PBC ، جرعة 750 ملجم من TUDCA يوميًا لمدة شهرين جيدة التحمل. وجدت دراسة أخرى في المرضى الذين يعانون من PBC أن 1500 ملجم من TUDCA يوميًا لمدة ستة أشهر كانت أيضًا جيدة التحمل.
لقد تبين أن 10-13 ملجم يوميًا يحسن معدلات تجديد الكبد في الأشخاص الذين يعانون من مرض إكلينيكي وقد يكون أقل تقدير لجرعة فموية نشطة. عند النظر في تحسين تكوين الملح الصفراوي، تبدو جرعة حوالي 15-20 ملجم لكل كجم من وزن الجسم أفضل وفقًا لدراسة واحدة. وقد شوهدت الفوائد عند 1750 ملجم يوميًا على حساسية الأنسولين في العضلات والكبد وهي أعلى جرعة تستخدم لعلاج أمراض الكبد الدهني.
