ميلدونيوم (ميلدرونات)

الوصف:

ميلدونيوم هو دواء مضاد للإفقار (يمنع نقص توصيل الدم) ويستخدم في المقام الأول لعلاج الذبحة الصدرية واحتشاء عضلة القلب وفشل القلب المزمن. يتم تصنيعه في لاتفيا تحت الاسم التجاري ميلدرونات وهو أحد أكبر الصادرات في البلاد، حيث بلغ عائداته 65 مليون يورو في عام 2013 وفقًا للتقارير. لم تتم الموافقة بعد على هذا الدواء من قبل إدارة الغذاء والدواء للاستخدام في الولايات المتحدة.

ميلدونيوم هو نظير تركيبي لطليع الكارنيتين جاما-بيوتربوبيتين. الكارنيتين هو المنظم الرئيسي لعملية التمثيل الغذائي للدهون وذلك لأنه ضروري لنقل الأحماض الدهنية في مصفوفة الميتوكوندريا (داخل الميتوكوندريا) لتكسير الأحماض الدهنية. يرتبط الكارنيتين بسلاسل الأحماض الدهنية لخلق أسيل كارنيتين والذي يمكنه بعد ذلك عبور غشاء الميتوكوندريا الداخلي.

يؤثر الميلدونيوم على استقلاب الكارنيتين عن طريق تثبيط جاما بيوتربوبيتين هيدروكسيليز الذي يحفز تحويل جاما بيوتربوبيتين إلى كارنيتين. هناك أدلة أيضا تشير إلى أن اﻟﻣﯾﻟدﯾوﻧﯾوم يثبط ناقل اﻟﮐﺎﺗوﻧﺎت اﻟﻌﺿوﯾﺔ-2 (OCTN2) (Dambrova et al, 2016. وظيفة هذا الناقل هي الحفاظ على تركيزات الأنسجة من اﻟﮐﺎﺗوﻧﺎت اﻟﻌﺿوﯾﺔ مثل اﻟﮐﺎرﻧﯾﺗﯾن.

تثبيط بيوتربوبيتين هيدروكسيليز وناقل اﻟﮐﺎﺗوﻧﺎت اﻟﻌﺿوﯾﺔ-2 معا يقلل من تركيز الأنسجة من الكارنيتين ويزيد من تركيزه في البول.

تقليل مستويات الكارنيتين له تأثيران (1) تحول استقلاب الخلية من أكسدة الأحماض الدهنية التي تستهلك كميات كبيرة من الأوكسجين إلى أكسدة الجلوكوز المتزايدة وزيادة إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات لكل جزيء من الأكسجين (2) حماية الميتوكوندريا من تزايد نواتج استقلاب الأحماض الدهنية. كما يزيد الميلدونيوم من التعبير الجيني المتعلق باستقلاب الجلوكوز وبالتالي يحفز مباشرة أكسدة الجلوكوز (Liepnish et al. 2008).

يمكن أن تكون الزيادة إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات لكل جزيء من الأكسجين يتم استهلاكه ذات فائدة كبيرة في حالات نقص الأكسجين. هذه هي الفوائد الأكثر وضوحًا التي لوحظت في علاج مرض القلب الإقفاري، ولكن يُقترح أن يكون الميلدونيوم مفيدًا بنفس القدر في ظل حالات نقص الأكسجين التي تحدث أثناء التمرينات الرياضية المكثفة.

التاريخ:

تم تطوير الميلدونيوم في بادئ الأمر في منتصف السبعينيات للاستخدامات البيطرية وذلك بسبب تأثيراته المقترحة على زيادة نمو الحيوانات في معهد لاتفيا للتخليق العضوي.

تم تصميم الدواء بواسطة الكيميائي اللاتفي إيفار كالفينش بهدف تثبيط التخليق الحيوي للكارنيتين ومنع تراكم وسيطات سامة للخلايا من الأكسدة البيتائية للأحماض الدهنية. ولوحظ أيضا أن هذه الوظيفة لها تأثير مفيد في الأنسجة التي تعاني من نقص الدم، حيث تمنع عملية الأكسدة البيتائية التي تستهلك كميات كبيرة من الأوكسجين.

وكان الاستخدام الرئيسي للميلدونيوم في البداية هو علاج نقص تروية عضلة القلب وهذا لا يزال استخدامًا منتشرًا للدواء. تمت تجربة الميلدونيوم إكلينيكيًا لاستخدامه في علاج نقص تروية عضلة القلب وقد ظهر أنه يحسن وظيفة الانقباض البطيني ويمنع تضخم عضلة القلب والتمدد وزيادة الدورة الدموية الطرفية ويحسن القدرة على التحمل ويحسن نوعية حياة المرضى في نهاية المطاف (Schobersberger et al ، 2016).

في الوقت الحاضر، يوصف الميلدونيوم أيضا في العيادات العصبية لتأثيره المفيد على اضطرابات الدورة الدموية الدماغية وظائف الجهاز العصبي المركزي (N. Sjakste et al, 2005). ومع ذلك، فإن الدليل الإكلينيكي على أن الميلدونيوم يمكن أن يحسن النتائج العصبية بعد إصابة الدماغ الإفقارية ضعيف للغاية.

في بعض التقارير، يبدو أن الميلدونيوم يحسن الحالة المزاجية لدى المرضى. وأفادوا بأنهم أصبحوا أكثر نشاطًا وأقل اختلالًا في الوظائف الحركية والوهن والدوخة والغثيان (Enina et al، 1991). في بعض دول أوروبا الشرقية، يوصى باستخدام ميلدونيوم لتحسين قدرة العمل المخفضة وكذلك للإجهاد الجسدي والنفسي العاطفي والإدمان على الكحول.

في الآونة الأخيرة، تم استخدام الميلدونيوم على نطاق واسع من قبل نخبة الرياضيين في مجموعة من الألعاب الرياضية. على سبيل المثال، في الألعاب الأوروبية في باكو 2015، تم العثور على الميلدونيوم في 8.7٪ من جميع عينات البول التي تم جمعها واكتشف استخدامه في الرياضيين المتنافسين في 15 من أصل 21 رياضة (Stuart et al ، 2016). تم استخدام هذا الدواء من قبل الرياضيين المتنافسين في كل من الرياضة القائمة على القوة والتحمل.

الأدلة التي تدعم استخدام الميلدونيوم كدواء لتحسين الأداء قليلة جدًا. النظرية هي أنه مع زيادة كثافة التمرين، يتحول التمثيل الغذائي بعيدًا عن أكسدة الدهون ونحو أكسدة الكربوهيدرات (Romijn etal، 1995). ويُقترح أن يكون L-carnitine هو المنظم الرئيسي لأكسدة الدهون عند الانتقال في شدة التمرينات من المستوي المتوسط إلى الأعلى (Jeppesen et al، 2012). من حيث المبدأ، قد يسمح تأثير الميلدونيوم على الكارنيتين بتحويل عملية الاستقلاب أو التمثيل الغذائي التاركة للأكسجين بشكل أسرع وبالتالي يتم تحسين الأداء في التمرين.

وقد أفادت الدراسة التي أجرت دراسة حول تأثيرات الميلدونيوم في الرياضيين بزيادة القدرة الجسدية في لاعبي الجودو المدربين (Kakhabrishvili et al، 2002). ومع ذلك، فإن هذه الدراسة لديها منهجية غير موثوقة مع عدد قليل من المشاركين ولا يوجد تحقق أو مصداقة على صحة اختبارات التمارين ولا توجد اختبارات إحصائية.

كيفية التزويد:

الجرعة المقترحة هي 500 ملجم مرتين في اليوم. المصنع الرئيسي شركة Grindeks وهي شركة أدوية من لاتفيا تقوم ببيع الدواء في شكل كبسولات. لم يتم اعتماد الميلدونيوم من قبل إدارة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة ولكنه مسجل ويتم وصفه بشكل كبير في لاتفيا وروسيا وأوكرانيا وجورجيا وكازاخستان وأذربيجان وبيلاروسيا وأوزبكستان ومولدوفا وقيرغيزستان.

الخصائص الهيكلية:

الميلدونيوم هو نظير تركيبي لطليع الكارنيتين ومركب Á-butyrobetaine حيث يتم إدخال مجموعة أمين لتحل محل مجموعة C4 methylene في Á-butyrobetaine. ويحمل الاسم الكيميائي 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate ويظهر شكله التركيبي أدناه:

الآثار الجانبية:

الآثار الجانبية للميلدونيوم عندما يتم تناوله كمكمل معزز للأداء من قبل الأشخاص الأصحاء وليس كدواء للقلب تظهر بشكل ضعيف. وقد ركزت الغالبية العظمى من الدراسات البشرية على آثار الميلدونيوم على المرضى الذين يعانون من مرض القلب التاجي المزمن أو مرض السكري. وبالتالي، فإن آثار الدواء في الأشخاص الأصحاء غير معروفة.

ملصقات الدواء من البلدان التي يباع فيها الميلدونيوم تسرد الآثار الجانبية وتشمل زيادة ضغط الدم وعدم انتظام ضربات القلب وعسر الهضم. مُصنع آخر للمنتج في لاتفيا يسمي OlainFarm يسرد آثار جانية تشمل الصداع والغضب وتهيج الجلد.

تمت دراسة علم السموم الخاص بالميلونيوم في نماذج حيوانية مختلفة. وأظهرت إحدى الدراسات عدم وجود تغييرات في تكون الدم أو الحالة الوظيفية للكبد والكليتين أو أي تغيرات في تركيب الأنسجة للأعضاء الداخلية بعد تناول الدواء يوميًا عن طريق الفم بشكل متكرر لمدة 6 أشهر في الفئران (Petersone et al، 1991). ومع ذلك، ذكرت دراسة مختلفة حدوث تنكس دهني كبدي في الفئران التي تعالج بالميلونيوم (20 ملجم / 100 جرام) خلال الأسبوع الثالث أو السادس من تناول الدواء (Spaniol et al, 2001). الاستخدام:

الجرعة القياسية من الميلدونيوم هي 500 ملجم تؤخذ مرتين في اليوم.

التوافر:

لا يتم بيع الميلدونيوم بشكل قانوني في الولايات المتحدة لأنه غير معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء.

ومع ذلك، فإنه متاح للاستيراد من موردين مختلفين في أوروبا الشرقية. بعد إعلان ماريا شارابوفا أنها كانت تتناول الميلدونيوم، قام موقع مكملات روسي مشهور ببيع 150 عبوة من الدواء في 24 ساعة مقارنة بـ 850 عبوة خلال الـ 12 شهرًا الماضية.

يتراوح سعر علبة تحتوي على 40 قرص 250 ملجم من 20 إلى 30 دولارًا. شراء الأدوية غير المرخصة من الخارج ليس آمنًا.

Schobersberger W, et al. Br J Sports Med 2016;0:1-6. doi:10.1136/bjsports-2016-096357

Dambrova M, et al., Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity, Pharmacol Res (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2016.01.019.

Enina G, Timofeeva T, Egere D, Majore I. Medicinal effects and indications to mildronate application in neuroangiologic practice. E?ksp Klin Farmakoter (Riga) 1991;Issue 19:164-171 (in Russian)

Jeppesen J, Kiens B. Regulation and limitations to fatty acid oxidation during exercise. J Physiol (Lond) 2012;590:1059–68.

Kakhabrishvili J, Chabashvili N, Akhalkatsi V, et al. Effect of Mildronate on physical 73 working capacity of highly qualified judoka. Ann Biomed Res Educ Tbilisi State Med Univ 2002;2:263-6

Edgars Liepinsh, Reinis Vilskersts, Elina Skapare, Baiba Svalbe, Janis Kuka, Helena Cirule, Osvalds Pugovics, Ivars Kalvinsh, Maija Dambrova, Mildronate decreases carnitine availability and up-regulates glucose uptake and related gene expression in the mouse heart, Life Sciences, Volume 83, Issues 17-18, 24 October 2008, Pages 613-619, ISSN 00243205, http://dx.doi.org/10.1016/j.Ifs.2008.08.008.

Petersone I, Veveris M, Berzina D, Kalnciema V, Lepika V, Eglite I. Acute and chronic toxicity of mildronate. E?ksp Klin Farmakoter (Riga) 1991;Issue 19:67-71 (in Russian)

Romijn JA, Coyle EF, Sidossis LS, et al. Relationship between fatty acid delivery and fatty acid oxidation during strenuous exercise. J App! Physiol 1995;79:1939-45

Schobersberger W, et al. Br J Sports Med 2016;0:1-6. doi:10.1136/bjsports-2016-096357

N. Sjakste et al. CNS Drug Reviews, Vol. 11, No. 2, 2005

Spaniol M, Brooks H, Auer L, et al. Development and characterization of an animal model of carnitine defi- ciency. Eur J Biochem 2001,268:18/07 1887

Stuart M, Schneider C, Steinbach K Meldonium use by athletes at the Baku 2015 European Games Br J Sports Med Published Online First: 25 March 2016. doi: 10.1136/bjsports-2015-095906