كاردارين (GW501516, GW516

الوصف:

كاردارين هو ناهض مستقبلات PPARD (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta). يلعب هذا المستقبل دورًا مهمًا في عملية التمثيل الغذائي، حيث أنه يشارك في تنظيم الجينات التي تساعد في تنظيم نقل وأكسدة الأحماض الدهنية. تثير ناهضات PPARD اهتمامًا كبيرًا في البحوث الطبية في الوقت الحاضر حيث إنها تمتلك القدرة على التأثير في عدة أمور مثل حساسية الأنسولين وتحمل الجلوكوز وتوازن الدهون. علاوة على ذلك، قد يقدمن فوائد علاجية مع حالات مثل البدانة ومرض السكري من النوع الثاني وحالات ارتفاع نسبة الكوليسترول. كاردارين هو دواء بحثي حيث أنه تحت التطوير لتحسين الكولسترول الجيد مرتفع الكثافة في المرضى الذين يعانون من وجود نسب غير طبيعية من الدهون.

كناهض PPARD، يحمل كاردارين العديد من التأثيرات التي تهمّ مجتمع الرياضة واللياقة البدنية. أولاً، قد يتسبب استخدامه في حدوث تحول في استقلاب الطاقة حيث يقوم بتقليل استهلاك الجلوكوز وزيادة القدرة على أكسدة الأحماض الدهنية.1 كما أنه يمكن أن يحسن تخزين الجليكوجين في الأنسجة العضلية ويحسن كفاءة ويعزّز تمارين التحمل.2 3 في الدراسات الحيوانية الأولية، أدى هذا الدواء إلى زيادة قدرة الفئران على الجري بشكل كبير. هذا التحول في استخدام الدهون لإنتاج الطاقة يمكن أن يحسن تركيبة الجسم بشكل كبير. لهذا الغرض، ارتبط كاردارين بانخفاض ملحوظ في دهون الجسم في كل من الدراسات الحيوانية والتقارير البشرية غير الرسمية.

وما هو أكثر إثارة للاهتمام هو أن تفعيل PPARD يزيد من تكوين الميتوكوندريا في العضلات. في الواقع، هذا يمكن أن يعيد تشكيل الأنسجة العضلية. في الدراسات التي تستخدم كل من الفئران المدربة وغير المدربة، تسبب كاردارين في تحويل الألياف العضلية سريعة النفض إلى ألياف بطيئة النفض. الألياف بطيئة النفض تستخدم الأكسجين لطاقة الأدينوسين ثلاثي الفوسفات كما أنها أقل عرضة للإجهاد. كما توجد الألياف بطيئة النفض بشكل أكبر في لاعبي التحمل مقابل لاعبي القوة. مرة أخرى، يمكن لهذا التأثير أن يحسن تمارين التحمل بشكل كبير. غالباً ما يطلق على كاردارين أنه محاكي للتمارين، لأنه يمكن أن ينتج هذه التغييرات في عملية التمثيل الغذائي وتركيب الألياف والتي عادةً ما نربطها بتدريب التحمل.

أكمل كاردارين بنجاح المرحلة الأولي من دراسات السلامة البشرية5 وبعدها المرحلة الثانية من التجارب الإكلينيكية.6 فحصت دراسة المرحلة الثانية تأثيرات 2.5 و5 و10 ملجم يوميًا لمدة 12 أسبوعاً في 268 مريضًا يعانون من انخفاض مستويات البروتين الدهني مرتفع الكثافة. خلال هذا البحث، أظهر الدواء أنه يحسّن بشكل كبير من دهون الدم وظهر التأثير بشكل كبير مع جرعة 10 ملجم. أدى ذلك لزيادة البروتين الدهني مرتفع الكثافة بنحو 17٪ وانخفاض البروتين الدهني منخفض الكثافة والدهون الثلاثية بنسبة 7٪ و17٪ على التوالي. يشير تحليل آخر لحجم الجسيمات إلى تغييرات كانت حامية للقلب.

زيادة وزن الجسم أيضا بنسبة 1.3 كجم. لم يتم إجراء تحليل كتلة الجسم الخالية من الدهون مقابل كتلة الدهون ولكن زيادة كتلة الجسم الخالية من الدهون ستكون متوافقة مع التغيرات الأيضية المتوقعة من ناهض PPARD.

في عام 2009، سحبت GSK تطبيقها لدواء جديد. تم سحب كاردارين رسميًا من التطوير. خلال دراسات السلامة قبل الإكلينيكية على المدى الطويل، تسبب الدواء في ظهور السرطان في الحيوانات بجميع الجرعات التي تم اختبارها.7 8 ظهرت الأورام في الكبد والمثانة والغدة الدرقية واللسان والمعدة والجلد والخصيتين والعيون والرحم. مع هذه النتائج، من المرجح ألا يتقدم الدواء أكثر من ذلك. وكثيرا ما يتم انتقاد هذه الدراسات في المجتمع الرياضي لاستخدام جرعات عالية ولمدة طويلة. على الرغم من أن هذا قد يكون صحيحًا، إلا أن هذا النوع من الاختبارات يعد أيضًا معيارًا لتقييم السلامة قبل الإكلينيكية. وبالمناسبة، كانت الجرعة الأقل المستخدمة والتي كانت مسرطنة 5 ملجم / كجم في اليوم. عندما يتم حسابها عبر الأنواع المختلفة، فإن المكافئ في البشر هو 65 ملجم لشخص يزن 80 كجم.

النقاط الرئيسية:

• يعزز أكسدة الدهون

• يعيد تشكيل نوع الألياف العضلية

• يحسن القدرة على التحمل

• يحسن الدهون

• فشل دراسة السلامة. احتمالية حدوث السرطان.

التاريخ:

تم تطوير كاردارين من قبل شركة التكنولوجيا الحيوية الأمريكية ليجاند للأدوية. وقد جاء هذا الدواء كجزء من اتفاقية أبرمتها الشركة مع شركة جلاكسو سميث كلاين (GSK) في عام 1992، والتي ركزت على تطوير الأدوية بشكل مشترك لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية.9 وبمقتضى هذه الاتفاقية، ستحصل GSK على حقوق حصرية عالمية للكاردارين. ستقوم GSK بتمويل تطوير جديد، وستحصل ليجاند على عائدات كبيرة ومدفوعات مهمة مع تقدم الدواء خلال مراحل البحث.

ظهر كاردارين لأول مرة في المؤلفات الطبية في عام 2001 عندما تم دراسة تأثيره على النقل العكسي للكوليسترول.10 لعدة سنوات، بدا أن هناك نشاطًا هائلاً من الأبحاث حول هذا الدواء. ظهر الدواء في العديد من الدراسات على الحيوانات ودخل بعد ذلك المرحلة الأولي من التجارب البشرية. أعلنت شركة ليجاند عن استلام دفعة بقيمة مليون دولار في عام 2004 عندما أعلنت شركة GSK بعد ذلك قرار التقدم إلى المرحلة الثانية من التجارب. بدت الدواء على مسار تطوير قوي. ومع ذلك، فقد توقف في عام 2009 عندما كشفت الدراسات على المدى الطويل عن وجود تأثير مسرطن (انظر: الوصف).

في عام 2013، أصدرت الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات بيانًا صحفيًا تحذر فيه الجمهور من ‘السمية الخطيرة’ التي تم اكتشافها خلال الاختبار ما قبل الإكلينيكي للكاردارين.11 وجاء هذا البيان كنتيجة للتعاون الناشئ بين GSK والوكالة العالمية لمكافحة المنشطات والذين ينص على مشاركة المعلومات. يبدو أن GSK علمت بتوافر الدواء في السوق السوداء وعلمت الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات عن التأثير المسرطن المحتمل لهذا الدواء. وكما هو متوقع، ظهر كاردارين في قائمة المواد المحظورة للوكالة العالمية لمكافحة المنشطات.12 يمكن الآن اكتشاف تعاطيه أثناء الاختبارات.13

كيفية التزويد:

كاردارين غير متوفر كمنتج دوائي. معلومات الجرعة القياسية غير متوفرة. عندما كان يستخدم في الدراسات الإكلينيكية، كان يتم تحضيره في شكل كبسولات بجرعات 2.5 و5 و10 ملجم.

كمركب بحثي، يتم العثور عليه في كل من شكل الكبسولات التي تحتوي على مسحوق بداخلها أو كمحلول معلق. وعادة ما يتم توفيره بجرعة 10 ملجم للكبسولات و20 ملجم / مل للمحاليل المعلقة الفموية.

الخصائص الهيكلية:

كاردارين هو مركب مشتق من الثيازوليل. اسمه الكيميائي هو 2-[2-Methyl-4-[[[4-methyl-2-[4( t r I f l u o r o m e t h y l ) p h e n y I ] – 5 – thiazolyl]methyl]thio]phenoxy]-acetic acid.

التحذيرات:

كاردارين هو دواء جديد غير معتمد. هناك افتقار كامل للفهم العميق لسلامته وميله لإحداث الآثار الجانبية في البشر في هذا الوقت. علاوة على ذلك، فإن التوقف عن استكمال الدراسات البشرية بالإضافة إلى البيانات الخطيرة عن إحداثه للسرطانات في الحيوانات يجعلنا نشعر بقلق شديد بشأن سلامته. ستكون هناك حاجة لمزيد من الأبحاث قبل اعتبار ذلك الدواء آمنًا للاستخدام البشري، وهذا لا يبدو مرجحًا في هذا الوقت.

الآثار الجانبية:

خلال المرحلة الأولى والثانية من الدراسات البشرية، كان كاردارين جيد التحمل. لم تكن هناك آثار جانبية كبيرة. وعلاوة على ذلك، فإن فحص إنزيمات الكبد (ناقلة أمين الأسبارتات وناقلة أمين الألانين) وفحص أمراض الدم (عدد خلايا الدم) واختبارات وظائف الكلى (الكرياتينين) لم يُعثر فيها على أي تغييرات عند تناول جرعة يومية من 10 ملجم. مرة أخرى، لم يتم التعرف على الآثار الجانبية المحتملة لهذا الدواء بشكل كامل.

الاستخدام:

يؤخذ كاردارين عن طريق الفم. لم تتم الموافقة على هذا الدواء للاستخدام في البشر. إرشادات وصف الدواء غير متوفرة. خلال الدراسات الإكلينيكية، كانت الجرعة العلاجية اليومية القصوى للإنسان 10 ملجم.

عند استخدامه لأغراض تحسين البنية الجسدية أو تحسين الأداء، عادة ما يتم تناول كاردارين بجرعة تتراوح من 10 إلى 20 ملجم في اليوم. يتم تناوله في حقنة واحدة، وغالبا ما يكون ذلك قبل ممارسة التمارين في أيام التدريب. تستمر دورات كاردارين عادة من 6 إلى 12 أسبوعًا.

التوافر:

لا توجد مستحضرات تجارية تحتوي على كاردارين في السوق. هذا الدواء متوفر حاليا كمركب بحثي فقط.

1 Lipids, Lipoproteins, and Peroxisome Proliferator Activated ReceptorDelta Sprecher DL 2007

2 Regulation of Muscle Fiber Type and Running Endurance by PPARd. Yong-Xu Wang et al. PLoS Biol 2(10): e294

3 Exercise-Induced AMPK Activation Does Not Interfere with Muscle Hypertrophy in Response to Resistance Training in Men Lundberg TR, Fernandez-Gonzalo R, Tesch PA. 2014

4 A metabolomic study of the PPAR%o agonist GW501516 for enhancing running endurance in Kunming mice. Wei Chen et al. Scientific Reports 5:09884. DOI: 10.1038/srep09884

5 Activation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)%o Promotes Reversal of Multiple Metabolic Abnormalities, Reduces Oxidative Stress, and increases Fatty Acid Oxidation in Moderately Obese Men. Ulf Risérus et al. Diabetes 2008 Feb;57(2): 332-339.

6 Lipid Effects of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-%o Agonist GW501516 in Subjects With Low High-Density Lipoprotein Cholesterol. Characteristics of Metabolic Syndrome. Eric J. Olson, Gregory L. Pearce, Nigel P.Jones, Dennis L. Sprecher. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2289-2294.

7 MOUSE CARCINOGENICITY STUDY WITH GW501516, A PPAR DELTA AGONIST. S.J. Newsholme, W. S. Dunsford, T. Brodie, C. Brennan, M. Brown and L. E. Geiger. The Toxicologist. Volume 108, Number 1, March 2009

8 Rat Carcinogenicity Study With GW501516, a PPAR Delta Agonist L.E. Geiger, W.S.Dunsford, D.J. Lewis, C. Brennan, K.C.Liu and S.J. Newsholme. The Toxicologist. Volume 108, Number 1, March 2009

9 Form 10-K filing for Ligand Pharmaceuticals, Fiscal Year ending December 31, 2001.

10 A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport. Oliver WR Jr. et al. Proc Natl Acad

Sci US A. 2001 Apr 24;98(9):5306-11. Epub 2001 Apr 17.

11 WADA issues alert on GW501516. March 21, 2013 www.wadaama.org

12 Telmisartan as Metabolic Modulator: A New Perspective in Sports Doping? Sanchis-Gomar F, Lippi G. 2012

13 Synthesis, mass spectrometric characterization, and analysis of the PPAR%o agonist GW1516 and its major human metabolites: targets in sports drug testing. Thevis M, Möller I, Beuck S, Schänzer W. et al. Methods Mol Biol. 2013;952:301-12. doi: 10.1007/978-1-62703-155-4_22.