GDF-8
الوصف
الميوستاتين (المعروف أيضًا باسم عامل تمايز النمو-8) هو ميوكين وهو بروتين تنتجه وتطلقه الخلايا العضلية التي تعمل على وظيفة الأوتوكراين لخلايا العضلات لتثبيط عملية خلق العضلات: نمو خلايا العضلات وتمايزها. في البشر يتم ترميزه بواسطة جين MSTN. الميوستاتين هو عامل تمايز النمو المفرز الذي يمثل عضوًا في عائلة بروتين تحويل عامل النمو بيتا.
الحيوانات التي تفتقر إلى الميوستاتين أو تعالج بمواد تمنع نشاط الميوستاتين لديها كتلة عضلات أكثر بكثير. علاوة على ذلك، فإن الأفراد الذين لديهم طفرات في نسختين من جينات الميوستاتين لديهم كتلة عضلية أكبر بكثير وأقوى من المعتاد. هناك أمل في أن الدراسات التي أجريت على الميوستاتين قد يكون لها تطبيق علاجي في علاج أمراض الهزال العضلي مثل الضمور العضلي.
التاريخ
تم اكتشاف الجين الذي يرمز للميوستاتين في عام 1997 من قبل علماء الوراثة سي جين لي وألكسندرا مكفيرون اللذين خلقوا سلالة من الفئران التي تفتقر إلى هذا الجين، ولديها عضلات تقارب ضعف عضلات الفئران العادية. سميت هذه الفئران في وقت لاحق “الفئران الأقوياء”. تم التعرف على أوجه القصور التي تحدث بشكل طبيعي في الميوستاتين من أنواع مختلفة في بعض سلالات الأبقار والأغنام والكلاب السلوقية والبشر. في كل حالة كانت النتيجة زيادة كبيرة في كتلة العضلات.
آلية العمل
يتكون الميوستاتين البشري من وحدتين فرعيتين متطابقتين كل منهما يتكون من 109 حمض أميني (تدعي قاعدة بيانات المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية أن الميوستاتين البشري يبلغ طوله 375 وحدة). وزنه الجزيئي الكلي هو 25.0 كيلو دالتون. يكون البروتين غير نشط حتى يشق البروتياز مجموعة NH2 الطرفية أو الجزء الأساسي من الجزيء مما ينتج عنه مركب ثانوي يحتوي على مجموعة COOH طرفية نشطة. يرتبط الميوستاتين بمستقبلات أكتيفين من النوع الثاني، مما يؤدي إلى تفعيل أي من المستقبِلات Alk-3 أو Alk-4. عندئذٍ يبدأ هذا المعالج الأساسي سلسلة من إشارات الخلية في العضلات، والتي تشمل تنشيط عوامل النسخ في عائلة SMAD SMAD2 وSMAD3. ثم تحفز هذه العوامل تنظيم الجينات الخاصة بالميوستاتين. عندما يطبق على الخلايا العضلية، يمنع الميوستاتين تمايزها إلى ألياف عضلية ناضجة
يمنع الميوستاتين أيضًا Akt وهو كيناز يكفي للتسبب في تضخم العضلات جزئيًا من خلال تنشيط تخليق البروتين. ومع ذلك، فإن Akt غير مسؤول عن جميع التأثيرات الضخمة للعضلات التي يتم التوسط فيها عن طريق تثبيط الميوستاتين. بهذه الطريقة، يعمل الميوستاتين بطريقتين: عن طريق تثبيط تمايز العضلات وعن طريق تثبيط تخليق البروتين الناتج عن Akt.
التأثير على الإنسان
في عام 2004، تم تشخيص وجود صبي ألماني بطفرة في نسختين من الجين المنتج للميوستاتين مما يجعله أقوى بكثير من أقرانه. ووالدته تحمل طفرة في نسخة واحدة من الجين.
تم تشخيص حالة فتى أمريكي من مواليد عام 2005 بحالة مماثلة إكلينيكيًا، ولكن لسبب مختلف نوعًا ما، حيث ينتج جسمه مستوى طبيعيًا من الميوستاتين الذى يعمل بشكل سليم، ولكن لأنه أقوى وأكثر زيادة عضلية من أقرانه في نفس العمر وهو عيب في مستقبل الميوستاتين حيث يعتقد أن المستقبلات تمنع خلايا عضلاته من الاستجابة بشكل طبيعي للميوستاتين. ظهر ذلك الفتى في برنامج تلفزيوني وأطلق عليه أقوى طفل في العالم.
قد يؤدي إجراء مزيد من البحوث حول الميوستاتين وجين الميوستاتين إلى علاجات لضمور العضلي. والفكرة هي إدخال المواد التي تمنع الميوستاتين. الأجسام المضادة أحادية النسيلة الخاصة بالميوستاتين تزيد من كتلة العضلات لدى الفئران والقردة.
يؤدي العلاج لمدة أسبوعين للفئران العادية بمستقبلات الأكتيفين نوع IIB القابلة للذوبان، وهو جزيء يرتبط عادة بالخلايا ويرتبط بالميوستاتين، إلى زيادة كتلة العضلات بشكل كبير (يصل إلى 60٪). من المعتقد أن ربط الميوستاتين بمستقبلات المنشط الذائبة يمنعه من التفاعل مع المستقبلات المرتبطة بالخلية.
لا يزال من غير الواضح ما إذا كان العلاج طويل الأمد للضمور العضلي بمثبطات الميوستاتين مفيد، لأن استنزاف الخلايا الجذعية العضلية يمكن أن يتفاقم المرض في وقت لاحق. اعتبارا من عام 2012، لا توجد أدوية مثبطة للميوستاتين للبشر في السوق. لم يعد يتم تطوير جسم مضاد تم تصميمه وراثيًا لمعادلة الميوستاتين، وهو مادة ستامولامب التي كانت قيد التطوير بواسطة شركة الأدوية ويث. بعض الرياضيين الذين يتوقون للحصول على مثل هذه الأدوية يلجؤون إلى الإنترنت حيث يتم بيع “مانعات الميوستاتين” المزيفة. يتم تخفيض مستويات الميوستاتين بشكل فعال عن طريق مكملات الكرياتين. يمكن تخفيض مستويات الميوستاتين مؤقتًا باستخدام دفعات من جين siRNA المصاحب للكوليسترول.
تثبيط الميوستاتين يؤدي إلى تضخم العضلات. يمكن لمثبطات الميوستاتين تحسين الأداء الرياضي وبالتالي هناك قلق من أن هذه المثبطات يمكن أن يتم استخدامها بشكل سيء في مجال الرياضة. ومع ذلك، تشير الدراسات التي أجريت على الفئران إلى أن تثبيط الميوستاتين لا يزيد بشكل مباشر من قوة ألياف العضلات الفردية. يتم حظر مثبطات الميوستاتين على وجه التحديد من قبل الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA). في 12 أغسطس 2012، في مقابلة مع الإذاعة الوطنية العامة، صرح كارلون كولكر “عندما تظهر مثبطات الميوستاتين، سيتم إساءة استخدامها. لا شك في ذلك”.
تأثيره على تكوين العظام
نظرًا لقدرة الميوستاتين على تثبيط نمو العضلات، يمكن أن يمنع تكوين العظام بشكل غير مباشر من خلال تقليل الحمل على العظام. هذا الدواء له تأثير إشارة مباشرة على تكوين العظام وكذلك تدهورها. وقد تبين أن تكسير الميوستاتين يقلل من تكوين الخلايا العظمية (الخلايا متعددة النوى المسؤولة عن تحطيم الأنسجة العظمية) في الفئران على غرار التهاب المفاصل الروماتويدي. التهاب المفاصل الروماتويدي هو اضطراب المناعة الذاتية من بين آثار أخرى، يؤدي إلى تدهور أنسجة العظام في المفاصل المتأثرة. ومع ذلك، لم يثبت أن الميوستاتين كافٍ فقط لتكوين خلايا ناقضة للعظم ناضجة من البلاعم بل مُحسِّن للعملية فقط.
يزداد تعبير الميوستاتين حول موقع الكسر. يؤدي قمع الميوستاتين في موقع الكسر إلى زيادة ندبة العظام والحجم الكلي للعظام، مما يدعم بشكل أكبر التأثير المثبط للميوستاتين على تكوين العظام. وجدت إحدى الدراسات التي أجراها بيرنو دانكبار وآخرون عام 2015 أن نقص الميوستاتين يؤدي إلى انخفاض ملحوظ في الالتهاب حول موضع الكسر. يؤثر الميوستاتين على عملية تكوين الخلايا الناقضة للعظام عن طريق الارتباط بمستقبلات بلاعم ناقضات العظام ويخلق سلسلة من الإشارات. يعزز تسلسل الإشارات من تعبير مستقبلات مثل RANKL-dependent integrin αvβ3, DC-STAMP ومستقبلات الكالسيتونين، وNFATc1 (والتي تعد جزءًا من المركب الأولي داخل الخلايا الذي يبدأ تشغيل تسلسل الإشارات، إلى جانب R-Smad2 وALK4 أو ALK5.) كما تم العثور على ارتباط بين مرض هشاشة العظام وهو مرض آخر يتميز بتدهور الأنسجة العظمية وفقدان الكتلة العضلية وانخفاض كتلة العضلات وجودتها نتيجة التقدم بالعمر. سواء كان هذا الرابط نتيجة لتنظيم مباشر أو تأثير ثانوي على خلال كتلة العضلات فهو غير معروف.
تم العثور على ارتباط في الفئران بين تركيز الميوستاتين في البيئة السابقة للولادة وقوة عظام النسل، مما يعوض جزئيا عن آثار تكون العظام الناقص (مرض هشاشة العظام). تكون العظام الناقص يرجع إلى طفرة تسبب إنتاج الكولاجين الشاذ من النوع الأول. تم خلق فئران بها الميوستاتين المعيب عن طريق استبدال تسلسل الترميز لـ C الطرفية من الميوستاتين بمجموعة النيومايسين مما يجعل البروتين غير وظيفي. من خلال تهجين الفئران مع الكولاجين الشاذ من النوع الأول وتلك التي تحتوي على ميوستاتين معدل، كان للنسل “زيادة بنسبة 15٪ في القوة الالتوائية القصوى وزيادة بنسبة 29٪ في قوة الشد وزيادة بنسبة 24٪ في طاقة الفشل” في عظام الفخذ بالمقارنة مع غيرها من الفئران التي تعانى من تكون العظام الناقص، والتي تبين الآثار الإيجابية لانخفاض الميوستاتين على قوة العظام وتشكيلها.
تأثيره على القلب
يتم التعبير عن الميوستاتين بمستويات منخفضة جدًا في الخلايا العضلية القلبية. على الرغم من أن وجودها قد لوحظ في عضلات القلب لكل من الفئران الجنينية والبالغين، إلا أن وظيفته الفسيولوجية تبقى غير مؤكدة. ومع ذلك، فقد اقترح أن الميوستاتين الجنيني في عضلة القلب قد يلعب دورا في نمو القلب في وقت مبكر.
يتم إنتاج الميوستاتين في صورة بروميوستاتين وهو بروتين سليف يظل خاملًا بواسطة البروتين الرابط TGF-β-3 (LTBP3). يشجع الإجهاد القلبي المرضي انقسام مجموعة N الطرفية بواسطة إنزيم فورين كونفيتاز لخلق جزء سي نشط بيولوجيًا.
يتم فصل الميوستاتين الناضج من المركب الكامن عن طريق انقسام البروتيني بواسطة BMP-1 و tolloid metallopreoteinase. الميوستاتين الحر قادر على ربط مستقبله ActRIIB وزيادة عملية فسفرة SMAD2 / 3. هذا الأخير ينتج مركب متغير مع SMAD4 مما يحفز نقل الميوستاتين في نواة عضلة القلب لتعديل نشاط عامل النسخ. يمكن معالجة الكرياتينين كيناز في العضلات لتعديل الميوستاتين على الرغم من أنه لم يتم ملاحظته إلا في ذكور الفئران حتى الآن.
قد يمنع الميوستاتين تكاثر وتمايز الخلايا العضلية القلبية عن طريق معالجة تقدم دورة الخلية. يتم دعم هذه الحجة من خلال حقيقة أن myostatin mRNA يتم التعبير عنه بشكل سيء في الخلايا القلبية الجنينية المنتشرة. في الدراسات المختبرية تشير إلى أن الميوستاتين يعزز فسفرة SMAD2 لمنع تمايز عضلة القلب. علاوة على ذلك، فقد تبين أن الميوستاتين يمنع مباشرة انتقال الخلية من المرحلة G1 إلى S عن طريق خفض مستويات مركب كيناز المعتمد على السيكلين 2 (CDK2) وعن طريق زيادة مستويات P21. يمكن أيضًا إعاقة نمو خلايا عضلة القلب عن طريق تثبيط البروتين كيناز P38 بواسطة الميوستاتين وبروتين سيرين-ثريونين كيناز Akt والذي يعزز عادة تضخم عضلة القلب. ومع ذلك، فإن زيادة نشاط الميوستاتين يحدث فقط استجابة لمحفزات معينة، كما هو الحال في نماذج الضغط حيث يؤدي الميوستاتين القلبي إلى ضمور عضلي في كامل الجسم.
من الناحية الفسيولوجية، تُفرز كميات ضئيلة من الميوستاتين القلبي من عضلة القلب في الدم ويكون لها تأثير محدود على نمو العضلات. ومع ذلك، يمكن أن تؤدي الزيادة في الميوستاتين القلبي إلى زيادة تركيز الدم مما قد يتسبب في ضمور العضلات الهيكلية. الحالات المرضية التي تزيد من الإجهاد القلبي وتعزز قصور القلب يمكن أن تؤدي إلى ارتفاع في كل من الميوستاتين القلبي للـ mRNA ومستويات البروتين داخل القلب. في اعتلال عضلة القلب أو نقص تروية القلب، تم اكتشاف مستويات متزايدة من الميوستاتين القلبي للـ mRNA داخل البطين الأيسر. كعضو في عائلة نقل عامل النمو بيتا، قد يلعب الميوستاتين دورًا في التعافي بعد الاحتشاء. لقد تم الافتراض بأن تضخم القلب يؤدي إلى زيادة في الميوستاتين كآلية ردود فعل سلبية في محاولة للحد من نمو المزيد من الخلايا العضلية. تتضمن هذه العملية إنزيمات كيناز البروتين المنشطة للميتوجين وربط عامل النسخ MEF2 داخل منطقة التفاعل لجين الميوستاتين. تبين أن الزيادات في مستويات الميوستاتين أثناء قصور القلب المزمن تسبب دنف القلب. التثبيط الجهازي للميوستاتين القلبي بالجسم المضاد لـ JA-16 يحافظ على الوزن الكلي للعضلات في النماذج التجريبية التي تعانى من قصور القلب الموجود مسبقًا.
يغير الميوستاتين أيضًا اقتران الاستثارة والتقلص داخل القلب. يؤدي الانخفاض في الميوستاتين القلبي إلى تضخم القلب الشاذ ويزيد من حساسيته لمنبهات بيتا الأدرينالية من خلال تعزيز إطلاق Ca2+ من النظم الجيبي أثناء اقتران الاستثارة والتقلص. كما يتم زيادة فسفرة فسفولامبان في الفئران التي تعانى من نقص الميوستاتين مما يؤدي إلى زيادة في إطلاق Ca2 + في العصارة الخلوية أثناء الانقباض. لذلك، التقليل من الميوستاتين القلبي قد يحسن من أداء القلب.
الجرعة وكيفية تناول الدواء
يمكن استخدام بروبيبتيد الميوستاتين كل خمسة أيام لمدة خمسة وعشرين يومًا. الجرعة المقترحة للحجم الصغير: 1 ملجم. تكرار الجرعات المقترح: كل خمسة أيام لمدة 25 يومًا. يتم حقن الدواء في دهون الجسم حول منطقة المعدة. جرعة الحقن المقترحة لكل مرة: 20 ملجم لكل كجم. ما نوع من الماء المستخدم لخلط الدواء؟ ماء كابح للبكتيريا أو ماء معقم. كمية الماء المضاف: 2 مل من الماء. كيفية خلط الماء والببتيد معًا: ضع الماء في الحقنة وقم بضخه في قارورة المسحوق ولا تقم برجها أبدًا، قم بتدوير القارورة بلطف بين أصابعك حتى يذوب المسحوق بالكامل.
