التستوستيرون الحر والمركب

توجد كمية صغيرة جدا من هرمون التستوستيرون في حالة حرة حيث يكون التفاعل مع المستقبلات الخلوية ممكناً. وستكون الأغلبية مرتبطة ببروتينات الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي، والذي يشار إليه أيضًا باسم الجلوبيولين المرتبط بالستيروئيدات الجنسية، والجلوبيلين المرتبط بالتستوستيرون) والألبومين، مما يمنع الهرمون مؤقتًا من ممارسة نشاطه. في الواقع ترتبط هرمونات الستيرويد مع الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي بفعالية أكبر من أكثر من الألبومين (مع وجود ألفة أكبر بألف مرة)، مع أن الألبومين موجود بتركيز أكبر من الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي بألف مرة. لذلك، يكون نشاط كل من البروتينات الرابطة في الجسم متساوياً نسبياً. عادة ما يكون توزيع التستوستيرون لدى الرجال هو 45٪ من هرمون التستوستيرون مرتبطًا بالجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي وحوالي 53٪ يرتبط بالألبومين. ونسبة 2٪ المتبقية من متوسط تركيز الدم توجد في حالة حرة وغير مرتبطة. في النساء، تكون نسبة هرمون التستوستيرون الحر أقل، تقريبا 1٪. يساعد بروتين ربط يسمى بروتين ربط الأندروجين على التوسط في نشاط الأندروجين في الجهاز التناسلي، حيث أنه يتواجد حصريا في هذه الأنسجة، ولا يرتبط بنمو العضلات.

مستوى التستوستيرون الحر المتاح في الدم هو عامل مهم يساعد نشاطه حيث أن نسبة صغيرة فقط منه تتواجد في حالة نشطة في أي وقت. يجب أيضا أن نلاحظ أنه عندما نغير التستوستيرون لتشكيل منشطات بنائية أندروجينية، فإننا نغير أيضا عادة الألفة التي يرتبط بها الستيرويد ببروتينات البلازما. هذا هو أحد الاعتبارات المهمة، حيث أن كلما زادت نسبة الهرمون الحر، كلما زاد نشاط المركب بالمليجرام على أساس المليجرامات. ويمكن أن يكون التباين كبيرًا بين المركبات المختلفة. على سبيل المثال، يرتبط البروفيرون (1-ميثيل داى هيدرو تستوستيرون) مع الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي أكثر قوة وعدة مرات أكثر من هرمون التستوستيرون،19 في حين أن الميبوليرون (7، 17 ثنائي ميثيل-ناندرولون) و البولاستيرون (7، 17 داى إيثيل تستوستيرون) لا يُظهران تقريبًا أي ألفة لهذا البروتين على الإطلاق (من الواضح أن هذا هو السبب في أن هذه الستيرويدات هي أندروجينات قوية).

إن مستوى الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي الموجود في الجسم متغير أيضًا ويمكن تغييره بعدد من العوامل. يبدو أن أبرز هذه العوامل هو تركيز هرمون الاستروجين وهرمونات الغدة الدرقية الموجودة في الدم. ونرى عمومًا انخفاضًا في كمية بروتين ربط البلازما هذا مع انخفاض مستوى الاستروجين والغدة الدرقية وزيادة في الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي مع ازديادها. وقد ثبت أيضا أن ارتفاع مستوى الاندروجين بسبب تناول المنشطات البنائية الأندروجينية يؤدى إلى مستويات أقل من هذا البروتين إلى حد كبير. وتدعم بوضوح دراسة ألمانية أجريت عام 1989 هذا الأمر، حيث لاحظت وجود ميل قوي لانخفاض مستوي الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي مع تناول ستانوزولول ستيرويد عن طريق الفم (وينسترول).

بعد 3 أيام فقط من إعطاء جرعة يومية 0.25 ملجم/ كم من وزن الجسم (حوالي 18 ملجم لرجل يبلغ وزنه 200 رطل)، انخفضت مجموعة الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي إلى ما يقرب من 50٪ في المواد العادية. ظهرت نتائج مماثلة مع استخدام حقن إينونثات التستوستيرون. ومع ذلك، بتناول مليجرام بعد ملليجرام كان تأثير ستانوزولول أكبر بكثير عند المقارنة. قد تكون طريقة تناول المنشط مهمة في الوصول إلى هذا المستوى من الاستجابة. على الرغم من أن طريقة الحقن لم يتم تجربتها في الدراسة الألمانية، يمكننا أن نشير إلى آخرين يقارنون تأثير الأستروجين عن طريق الفم مع الأستروجين عبر الجد.21 وهذه تظهر استجابة أكبر بكثير في مستويات الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي عندما يتم تناوله عن طريق الفم. وربما يفسر ذلك حقيقة أنه يتم إنتاج الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي في الكبد. لذلك، لا يمكننا أن نفترض أن الوينسترول حقن (أو الستيرويد التي تؤخذ عن طريق الحقن بشكل عام) ستظهر نفس المستوى من الفعالية في هذا الصدد.

إن تخفيض مستوى بروتينات ربط البلازما ليس هو الآلية الوحيدة التي تسمح بزيادة مستوى هرمون التستوستيرون الحر. قد تؤدي الستيرويدات التي تظهر ألفة كبيرة لهذه البروتينات إلى زيادة مستوى هرمون التستوستيرون الحر من خلال التنافس معه على الارتباط. من الواضح أنه إذا وجد التستوستيرون أنه من الصعب العثور على بروتينات البلازما المتاحة في وجود المركب الإضافي، فسيتم ترك المزيد في حالة غير مركبة. هناك عدد من الستيرويد بما في ذلك الديهدروتستوستيرون والبروفيرون والتورينابول الذي يؤخذ عن طريق الفم (كلورودي هيدروميثيلتيستوستيرون) تظهر ميل قوي لهذا التأثير. إذا كان من الممكن تغيير مستوى هرمون التستوستيرون الحر عن طريق استخدام المنشطات البناية الأندروجينية المختلفة، فإن هناك إمكانية لوجود منشط يمكن أن يزيد من فاعلية منشط آخر من خلال نفس هذه الآليات. على سبيل المثال، البروفيرون هو منشط ضعيف، ولكن ألفته الكبيرة جدا للجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي قد تجعله مفيدًا من خلال السماح بنقل المنشطات الأخرى الأكثر نشاطًا في هذه الأنسجة.

يجب ألا ندع هذه المناقشة تقودنا إلى الاعتقاد بأن البروتينات الرابطة لا تخدم أي وظيفة ذات قيمة. في الواقع إنها تلعب دورًا حيويًا في نقل وأداء الأندروجينات داخلية المنشأ. البروتينات الرابطة تعمل على حماية الستيرويد ضد عملية الأيض السريع وضمان تركيز هرموني في الدم أكثر استقرارا وتسهيل التوزيع المتساوي للهرمون على أعضاء الجسم المختلفة. يشير الاكتشاف الأخير لمستقبل محدد للجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي الموجود على سطح غشاء خلايا الجسم المستجيبة للستيرويد إلى دور أكثر تعقيدًا لهذا البروتين من مجرد نقل الهرمون. ومع ذلك، لا يزال من الواضح أن التلاعب في ميول الهرمون إلى التواجد في حالة غير مرتبطة هي طريقة فعالة لتغيير فاعلية الدواء.