لقد كان واضحًا لقرون عديدة أن الخصيتين كانت أمر ضروري بالنسبة لجسد الذكر ليتطور بشكل صحيح، إلا كان حتى العصر الحديث حيث بدأ فهم التستوستيرون يتشكل. أجريت أول تجارب علمية قوية في هذا المجال في القرن التاسع عشر والتي أدت في نهاية المطاف إلى اكتشاف واستنساخ التستوستيرون (والأندروجينات ذات الصلة). خلال هذا القرن تم نشر عدد من التجارب على الحيوانات وكان معظمها يتضمن إزالة و/أو زرع مواد الخصية من/في مادة ما. على الرغم من أن هذه الدراسات كانت فظيعة جدا في التصميم حسب المعايير الحالية، إلا أنها وضعت بالتأكيد الأساس لمجال الغدد الصماء الحديث (دراسة الهرمونات). بحلول نهاية القرن، كان العلماء قادرين على إنتاج أول حقن أندروجين تجريبية. تم تحقيق ذلك إما من خلال تصفية كميات كبيرة من البول (للهرمونات النشطة) أو عن طريق استخراج التستوستيرون من خصية الحيوانات. مرة أخرى، كانت الطرق صعبة ولكن النتائج النهائية أثبتت فائدتها الكبيرة.

وأخيرا قام الكيميائيون بتجميع تركيب هرمون التستوستيرون في منتصف ثلاثينيات القرن العشرين مما أثار موجة جديدة من الاهتمام بهذا الهرمون. مع إيلاء المجتمع الطبي قدرا هائلا من الاهتمام لهذا الإنجاز، أصبحت الاستخدامات العلاجية الممكنة لهرمون التستوستيرون الاصطناعي المتوفر بسهولة موضع تركيز مهم للغاية. يعتقد كثيرون أن التطبيقات لهذا النوع من الدواء ستكون بعيدة المدى للغاية، مع استخدامات تتراوح بين تصحيح نقص الأندروجين إلى جانب الحفاظ على الصحة الجيدة وسلامة المرضى أو المسنين. خلال فترة ظهور هذه التجارب، اعتقد الكثيرون أنهم تقاطعوا الطرق مع “ينبوع شباب حقيقي”.

الديهيدروتستوستيرون والناندرولون وهما نوعان آخران من الستيرويدات التي تخلق بشكل طبيعي، تم عزلهما وخلقهما في السنوات الأولى لتطور الستيرويد. ولجعل الأمور أكثر إثارة للاهتمام، سرعان ما أدرك العلماء أن النشاط الأندروجيني والأستروجيني والبنائي للهرمونات الستيرويدية يمكن تعديله عن طريق تغيير هيكلها الجزيئي. وأصبح هدف العديد من الباحثين بعد ذلك تصنيع الستيرويد بنشاط بنائي قوية للغاية ولكن ستظهر القليل أو لن تظهر على الإطلاق أي خصائص أندروجينية/استروجينية. هذا يمكن أن يكون مفيدا جدا، لأن الآثار الجانبية غالبا ما تكون واضحة عند تناول هرمونات الستيرويد بكميات فوق الطبيعية. إن المنشطات “النقية” تسمح نظريًا للمريض أن يتلقى فقط التأثيرات المفيدة للأندروجين بغض النظر عن الجرعة (مثل زيادة الكتلة العضلية وزيادة الطاقة والنقاهة، إلخ). بعض النتائج المبكرة خلال خلق تركيبات جديدة أقنعت العديد من العلماء أنهم على الطريق الصحيح. ولسوء الحظ، لم يؤد أي من هذا التقدم الباحثين إلى تحقيق هدفهم النهائي. فبحلول منتصف عام 1950، تم إنتاج ما يزيد عن ألف من نظائر هرمونات التستوستيرون والناندرولون والديهدروتستوستيرون ولكن لم يثبت أن أحدا منها هو مركب بنائي نقي.

كان الفشل في الوصول إلى هذا الهدف يرجع في المقام الأول إلى الفهم الأولي الخاطئ لعمل التستوستيرون. كان قد لاحظ العلماء وجود مستويات عالية من الديهدروتستوستيرون في أنسجة معينة واعتقدوا أن هذا يشير إلى ألفة غير عادية لمستقبلات هذا الهرمون. وقد أدى هذا إلى الاعتقاد بأن جسم الإنسان يحتوي على مستقبلين مختلفين للأندروجين. ووفقًا لهذه النظرية، فإن أحد مواقع المستقبلات سيستجيب فقط لهرمون التستوستيرون (يستنبط التأثيرات البنائية المفيدة)، في حين يتم تنشيط المستقبل الآخر تحديدا بواسطة مستقلب الديهدروتستوستيرون. من خلال هذا الفهم، جاء التفكير بأن القضاء على عملية تحويل التستوستيرون إلى الديهدروتستوستيرون قادر على حل مشكلة الآثار الجانبية الأندروجينية، لأن هذه المستقبلات سيكون لها القليل أو لن يكون لديها أي هرمونات متاحة للترابط. ولكن في الآونة الأخيرة، أدرك العلماء أن هناك نوعًا واحدًا فقط من مستقبلات الأندروجين موجود في جسم الإنسان. ومن المعروف أيضًا أنه لا يمكن تصنيع أي من المنشطات البنائية الأندروجينية التي قد تشارك فقط مع مستقبلات الأنسجة التي لها علاقة بعملية البناء. ومن المعروف الآن أن هرمون الديهدروتستوستيرون الذي كان يعتقد في السابق أنه لا يرتبط بنفس مستقبلات التستوستيرون، يفعل ذلك بدرجة ألفة تصل إلى ما يقرب من ثلاثة إلى أربعة أضعاف ألفة المركب الأصلي، ويعزى الآن الاستعادة غير العادية للديهدروتستوستيرون من الأنسجة المستجيبة للأندروجين إلى خصائص توزيع إنزيم 5 أ المختزل.