Мельдоний (Милдронат) Описание: Мелдоний является антиишемическим препаратом, который используется в основном для лечения стенокардии, инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности. Он производится в Латвии под коммерческим названием Милдронат и является одним из крупнейших предметов экспорта в стране, оборот которого в 2013 году достиг 65 миллионов евро. Этот препарат еще не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для использования в Соединенных Штатах. Мелдоний является структурным аналогом предшественника карнитина, гамма-бутиробетаина. Карнитин является ключевым регулятором жирового обмена, поскольку он необходим для транспортировки жирных кислот в митохондриальный матрикс для расщепления жирных кислот. Карнитин связывается с цепями жирных кислот с образованием ацилкарнитина, который затем может проникать через внутреннюю мембрану митохондрий. Мелдоний влияет на метаболизм карнитина, ингибируя гамма-бутиробетаин гидроксилазу, которая катализирует превращение гаммабутиробетаина в карнитин. Также имеются данные, свидетельствующие о том, что мельдоний ингибирует транспортер органических катионов-2 (OCTN2) (Dambrova et al, 2016). Функция OCTN2 заключается в поддержании концентрации в тканях органических катионов, таких как карнитин. Вместе ингибирование бутиробетаин гидроксилазы и OCTN2 снижает концентрацию карнитина в ткани и увеличивает его концентрацию в моче. Снижение уровня карнитина имеет два эффекта: (1) сдвиг клеточного метаболизма от окисления жирных кислот с высоким содержанием кислорода к усилению окисления глюкозы и увеличению выработки АТФ на молекулу кислорода и (2) защита митохондрий от перегрузки метаболитами жирных кислот. Мелдоний также увеличивает экспрессию генов, связанных с метаболизмом глюкозы, и тем самым также напрямую стимулирует окисление глюкозы (Liepnish et al. 2008). Увеличение АТФ, генерируемой на молекулу потребляемого кислорода, может иметь огромное преимущество в условиях гипоксии. Наиболее очевидные преимущества до сих пор наблюдались при лечении ишемической болезни сердца, но предполагается, что мельдоний может быть одинаково полезен в условиях низкого содержания кислорода, возникающих во время интенсивных упражнений. История: Мелдоний был первоначально разработан в середине 1970-х годов для применения в ветеринарии благодаря предполагаемым эффектам роста у животных в Латвийском институте органического синтеза.
Он был разработан латвийским химиком Иварсом Калвиньшем с целью подавления биосинтеза карнитина и предотвращения накопления цитотоксических промежуточных продуктов бетаокисления жирных кислот. Затем было также отмечено, что эта функция оказывает благоприятное воздействие на ишемические ткани, где она блокирует процесс бета-окисления с высоким содержанием кислорода. Первоначально основное применение мельдония было в качестве лечения ишемии миокарда, и это все еще широко распространенное применение для препарата. Мелдоний был клинически испытан для использования при лечении ишемии миокарда, и было показано, что он улучшает систолическую функцию желудочков, подавляет гипертрофию и расширение миокарда, повышает периферическое кровообращение, улучшает переносимость физических нагрузок и в конечном итоге улучшает качество жизни пациентов (Schobersberger et al 2016). В настоящее время мельдоний также назначают в неврологических клиниках за его положительное влияние на нарушения мозгового кровообращения и функции ЦНС (N. Sjakste et al, 2005). Тем не менее, клинические доказательства того, что мельдоний может улучшить неврологические исходы после ишемической травмы головного мозга, в настоящее время минимальны. В некоторых сообщениях мельдоний также, по-видимому, улучшает настроение у пациентов; они сообщили, что становятся более активными, и у них уменьшилась моторная дисфункция, астения, головокружение и тошнота (Enina et al, 1991). Поэтому в некоторых странах Восточной Европы мельдоний также рекомендуется для улучшения снижения работоспособности, а также для физического и психоэмоционального перенапряжения и алкоголизма. Еще недавно, мельдоний широко использовался элитными спортсменами в различных видах спорта. Например, в европейских играх «Баку-2015» мельдоний был обнаружен в 8,7% всех собранных образцов мочи, и его использование было обнаружено у спортсменов, соревнующихся в 15 из 21 видах спорта (Stuart et al, 2016). Препарат использовался спортсменами, соревнующимися как в силовых, так и в видах спорта на выносливость. Доказательства, подтверждающие использование мельдония в качестве препарата для повышения эффективности, ограничены. Теория заключается в том, что с увеличением интенсивности упражнений мы смещаем наш метаболизм от окисления жиров к окислению углеводов (Romijn et al, 1995). Предполагается, что L-карнитин является основным регулятором окисления жира при переходе от умеренной интенсивности упражнений к высокой (Jeppesen et al, 2012). В принципе, влияние мельдония на карнитин может, таким образом, позволить более щадящему кислород обменному метаболизму происходить быстрее, улучшая тем самым выполнение упражнений. В одном исследовании, посвященном изучению влияния мельдония на спортивных людей, сообщалось о повышении физической работоспособности у тренированных дзюдоистов (Kakhabrishvili et al, 2002). Тем не менее, это исследование имеет ненадежную методологию, с небольшим числом участников, без четкой проверки физических упражнений и статистических тестов. Форма Выпуска: Клинически рекомендуемая доза составляет 500 мг два раза в день. Основной производитель, латвийская фармацевтическая компания Grindeks, продает препарат в форме капсул. Мелдоний не одобрен FDA в США, но он зарегистрирован и широко прописан в Латвии, России, Украине, Грузии, Казахстане, Азербайджане, Беларуси, Узбекистане, Молдове и Кыргызстане. Структурные Характеристики: Мелдоний является структурным аналогом предшественника карнитина, Á-бутиробетаина, с аминогруппой, замещающей метилен С4 на Á-бутиробетаин. Он имеет химическое название 3- (2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат и его скелетная формула показана ниже. Побочные Эффекты: Побочные эффекты мельдония, когда здоровые люди принимают его в качестве добавки, улучшающей работоспособность, а не в качестве кардиопротекторного препарата, описаны очень плохо. Подавляющее большинство исследований на людях было сосредоточено на влиянии мельдония на пациентов с хронической ишемической болезнью сердца или диабетом. Эффекты препарата у здоровых субъектов, таким образом, неизвестны. На этикетках лекарств из стран, где продается мельдоний, перечислены побочные эффекты, включая повышение артериального давления, тахикардию и расстройство желудка. Другой латвийский производитель продукта – OlainFarm – перечисляет головные боли, возбуждение и раздражение кожи как побочные эффекты. Токсикология мелдония была изучена на различных моделях животных. В одном исследовании не было выявлено изменений в кроветворении, функциональном состоянии печени и почек или каких-либо изменений в структуре ткани внутренних органов после многократного перорального ежедневного приема препарата в течение 6 месяцев у мышей (Petersone et al, 1991). Однако в другом исследовании сообщалось о стеатозе печени у крыс, получавших мельдоний (20 мг / 100 г) в течение 3 или 6 недель введения (Spaniol et al, 2001). Применение: Стандартная доза мелдония составляет 500 мг два раза в день. Доступность: Мелдоний не продается легально в США, потому что он не одобрен FDA. Тем не менее, он доступен для импорта от различных поставщиков в Восточной Европе. После заявления Марии Шараповой о приеме мельдония на популярном российском сайте пищевых добавок было продано 150 упаковок препарата в сутки, по сравнению с 850 пакетами за последние 12 месяцев. Цена за упаковку из 40 таблеток по 250 мг варьируется от 20 до 30 долларов. Покупка нелицензионных лекарств из-за рубежа не дает никаких гарантий того, что продукт безопасен. Schobersberger W, et al. Br J Sports Med 2016;0:1-6. doi:10.1136/bjsports2016-096357 Dambrova M, et al., Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity, Pharmacol Res (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2016.01.019. Enina G, Timofeeva T, Egere D, Majore I. Medicinal effects and indications to mildronate application in neuroangiologic practice. E?ksp Klin Farmakoter (Riga) 1991;Issue 19:164-171 (in Russian) Jeppesen J, Kiens B. Regulation and limitations to fatty acid oxidation during exercise. J Physiol (Lond) 2012;590:1059–68. Kakhabrishvili J, Chabashvili N, Akhalkatsi V, et al. Effect of Mildronate on physical 73 working capacity of highly qualified judoka. Ann Biomed Res Educ Tbilisi State Med Univ 2002;2:263-6 #Edgars Liepinsh, Reinis Vilskersts, Elina Skapare, Baiba Svalbe, Janis Kuka, Helena Cirule, Osvalds Pugovics, Ivars Kalvinsh, Maija Dambrova, Mildronate decreases carnitine availability and up-regulates glucose uptake and related gene expression in the mouse heart, Life Sciences, Volume 83, Issues 17-18, 24 October 2008, Pages 613-619, ISSN 00243205, http://dx.doi.org/10.1016/j.Ifs.2008.08.008. Petersone I, Veveris M, Berzina D, Kalnciema V, Lepika V, Eglite I. Acute and chronic toxicity of mildronate. E?ksp Klin Farmakoter (Riga) 1991;Issue 19:67-71 (in Russian) Romijn JA, Coyle EF, Sidossis LS, et al. Relationship between fatty acid delivery and fatty acid oxidation during strenuous exercise. J App! Physiol 1995;79:1939-45 Schobersberger W, et al. Br J Sports Med 2016;0:1-6. doi:10.1136/bjsports2016-096357 N. Sjakste et al. CNS Drug Reviews, Vol. 11, No. 2, 2005 Spaniol M, Brooks H, Auer L, et al. Development and characterization of an animal model of carnitine defi- ciency. Eur J Biochem 2001,268:18/07 1887 Stuart M, Schneider C, Steinbach K Meldonium use by athletes at the Baku 2015 European Games Br J Sports Med Published Online First: 25 March 2016. doi: 10.1136/bjsports-2015-095906