الببتيد المطلق لهرمون النمو-2 (برالمورلين، GPA-748، KP-102)

الوصف:

GHRP-2 هو اختصار للببتيد المطلق لهرمون النمو-2 ومدر لأطلاق هرمون النمو. كما يشير اسمه، هذا الدواء يحفز إفراز هرمون النمو. GHRP-2 متوفر حاليًا كدواء تشخيصي لنقص هرمون النمو في بعض الأسواق حيث يتواجد عادة تحت الاسم العام برالمورلين. GHRP-2 هو محفز قوي إلى حد ما لإطلاق هرمون النمو. على الرغم من أنه يزيد فقط من تخليق الجسم نفسه لهذا الهرمون، إلا أنه إذا تم تناوله بالجرعات المناسبة، فإنه يمكن أن ينتج مستويات فوق فسيولوجية لهرمون النمو تماما كما يحدث مع تناول هرمون النمو الخارجي. ويمكن أيضا أن يكون أقل تكلفة مقارنة به. GHRP-2 يستخدم بشكل كبير في المجتمع الرياضي لأغراض فقدان الدهون وزيادة العضلات، بالإضافة إلى استخدامه كعلاج مضاد للشيخوخة.

هذا الدواء ينتمي إلى فئة الببتيدات المطلقة لهرمون النمو. هذه الأدوية جميعها مركبات اصطناعية تحاكي لدرجة ما تأثيرات الجريلين وهو هرمون هضمي معدي معوي داخلي.1 يفرز الجريلين من المعدة في أوقات الصيام. هذا الهرمون يحفز المستقبلات في الأنسجة المختلفة بما في ذلك منطقة تحت المهاد والغدة النخامية ومناطق أخرى من الدماغ والجهاز العصبي الودي والمعدة والقلب والبنكرياس والكبد والأمعاء وحتى الأنسجة الدهنية. غالباً ما يشارك الجريلين في تنظيم تناول الطعام وتكوين الجسم واستقلاب الجلوكوز.2 من بين أشياء أخرى، ثبت أنه يحفز الشهية ويؤثر على المذاق ويعدل ساعات النوم ويحفز حركة المعدة والتفريغ وإفراز الحمض ويزيد الاحتفاظ بكتلة الجسم الخالية من الدهون ويحسن إنتاجية القلب ويحد من الالتهابات ويزيد مستويات الجلوكوز في البلازما ويغير حساسية الأنسولين المحيطية.3

استجابة هرمون النمو لجرعة وريدية 2 ميكروجرام /كجم من الببتيد المطلق لهرمون النمو-2 في الأطفال (الدوائر المغلقة على الرسم) والكبار (الدوائر المفتوحة على الرسم). (المصدر: Peptides, Vol. 18, No.6, pp.885-891, 1997) الجريلين هو ناهض لمستقبل إفراز هرمون النمو a1 (GHSR1a).4 وعلى هذا النحو، فقد ثبت أنه يزيد من إفراز هرمون النمو ودفعات إفراز هرمون النمو على مدار 24 ساعة من الغدة النخامية الأمامية.5 6 وهذا بدوره قد يدعم أيضًا زيادة في إنتاج عامل النمو الشبيه بالإنسولين-1. وقد يتم تحفيز عدة هرمونات أخرى من الغدة النخامية أو مرتبطة بها في وجود هرمون الجريلين المرتفع، بما في ذلك هرمون ACTH (الهرمون الموجه لقشر الكظر) والكورتيزول والبرولاكتين. من ناحية أخرى، قد يعمل الجريلين على خفض إفراز الأنسولين وكبت الهرمون الملوتن. بالطبع، اعتمادا على الحاجة العلاجية فليس كل ذلك مطلوبًا. كدواء، يمكن أن ينتج الجريلين آثار غير مباشرة في مناطق أخرى. هذا التأثير منخفض في العديد من نظائر الببتيدات المطلقة لهرمون النمو والتي غالباً ما تكون أكثر انتقائية في تأثيرها.

GHRP-2 لديه ميل إلى زيادة مستويات الهرمون الموجه لقشر الكظر والكورتيزول والبرولاكتين بشكل متوسط.7 ويمكن اعتبار هذه آثار غير مباشرة على أنظمة أخرى. ومع ذلك، لا يزال يبدو أنها يقدم بعض الانتقائية. وتشير التقديرات إلى أنه أقوي مرتين لثلاث مرات في تحفيز إطلاق هرمون النمو من طليعه الأكثر دقةGHRP-6.8 في نفس الوقت، خصائص تحفيز الشهية أقل بشكل ملحوظ. ومع ذلك لا يزال يتم الإبلاغ عن حدوث تحفيز للشهية في معظم حالات المستخدمين.9 ولكنه يحدث بشكل أقل ويميل إلى أن يكون أقل قوة وأقصر في المفعول عندما يحدث. كما يعتبر GHRP-2 أقل فاعلية للشفاء من الإصابة. قد يرتبط ذلك بمستوى أقل من التأثير غير المباشر تجاه الكورتيزول.

النقاط الرئيسية:

• زيادة بسيطة/متوسطة في الشهية

• تأثير قوي على هرمون النمو

• زيادة متوسطة في الكورتيزول

• زيادة متوسطة في البرولاكتين

التاريخ:

يمتلك هذا الدواء تاريخًا طويلًا إلى حد ما لفئة من الأدوية تعتبر جديدة نسبياً فيما يتعلق بالموافقات الاعتمادية والمبيعات. تم اكتشاف GHRP-2 من قبل الدكتور سي. واى باورز في جامعة تولين وتم الكشف عنه لأول مرة في عام 1993. 10 دكتور باورز هو شخصية بارزة في مجال مدرات هرمون النمو ويرجع الفضل له في اكتشاف أو تقديم الأبحاث الرئيسية على العديد من هذه المركبات. شارك الدكتور باورز شركة كيكين للأدوية لتطوير GHRP-2 كمنتج دوائي. بعد سلسلة من التجارب الإكلينيكية، حصل الدواء على الموافقة في اليابان لتشخيص نقص هرمون النمو. تم إطلاقه في عام 2005 تحت اسم العلامة التجارية GHRP Kaken 100 Injection.

في عام 2012، تم منح هذا الدواء لقب دواء يتيم في الولايات المتحدة لنفس التطبيق، حيث يتم تسويقه من قبل شركة سيلا للأدوية. وقد تم التحقيق أيضا في دواء GHRP-2 في العديد من التجارب الإكلينيكية لعلاج قصر القامة عند الأطفال. ومع ذلك، على الرغم من أن النتائج المبكرة كانت واعدة، لم تتم الموافقة بعد على هذا المنتج لهذا التطبيق.

GHRP-2 مدرج في قائمة الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA) للمواد المحظورة. بدأ فحص هذا الدواء على نطاق واسع خلال دورة الألعاب الأولمبية الشتوية 2014 في سوتشي. هذا الدواء يمكن اكتشافه حاليًا على الأقل لفترة قصيرة بعد الاستخدام أثناء تحليل البول الروتيني. عينة الدم غير مطلوبة.

كيفية التزويد:

يتم توفير GHRP Kaken 100 Injection في زجاجات متعددة الجرعات تحتوي على جرعة واحدة من 100 ميكروجرام. يحتوي الدواء المركب والإصدارات التي تباع في السوق الرمادية عادة على 5 ملجم أو 10 ملجم من مسحوق جاف مجفف بالتبريد في زجاجة متعددة الجرعة. يتم إعادة خلط هذا المسحوق مع ماء معقم قبل الاستخدام.

الخصائص الهيكلية:

GHRP-2 هو مركب اصطناعي سداسي الببتيد يحمل الاسم الكيميائي D-alanyl-3-(2-naphthyl)-D-alanyl-L-alanyl-Ltryptophyl-D-phenylalanyl-L-lysinamide hydrochloride, dihydrochloride. هذه سلسلة قصيرة من الببتيد مستقرة نسبياً. تبلغ فترة عمر النصف لهذا الدواء تقريبًا حوالي 30 دقيقة.11 وهو يقدم مستوي بسيط من التوافر الحيوي في الفم عند تناوله ((.3-1%. التوافر الحيوي داخل الأنف مرتفع بنسبة 53٪ ولكن الحقن هو الطريق المفضل لتناول هذا الدواء.12 13

التحذيرات:

يجب استخدام GHRP-2 بعناية في مرضى الصرع. السمنة أو قصور الغدة الدرقية غير المنظم أو ارتفاع السكر في الدم أو ارتفاع الأحماض الدهنية في البلازما قد يضعف فعالية الدواء. لا ينبغي أبدا أن يستخدم هذا الدواء أثناء الحمل أو مع السرطان أو مع وجود تاريخ مرضي بالسرطان أو اعتلال الشبكية السكري أو الأمراض المصلبة للكبد أو الرئتين أو ارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة أو السكري غير المنضبط.

الآثار الجانبية (عام):

الآثار الجانية الأكثر شيوعًا للعلاج باستخدام GHRP-2 تشمل الاحمرار والتعرق والنعاس وزيادة حركة الأمعاء وزيادة الشهية. من علاج هرمون النمو. كما تم الإبلاغ عن حدوث آثار جانية ترتبط بعلاجات أخرى لهرمون النمو مثل احتباس الماء (الوذمة) وآلام المفاصل ومتلازمة النفق الرسغي والتنميل أو الوخز في الأطراف. لاحظ أن حدوث الآثار الجانبية يميل إلى أن يكون أقل باستخدام الببتيدات المطلقة لهرمون النمو مقارنة بهرمون النمو البشري التقليدي. هذا لأن إطلاق هرمون النمو أو هرمون النمو الشبيه بالأنسولين-1 يخضع لمقيدات التخليق الداخلي وعلى هذا النحو يكون الدواء أقل قابلية للجرعة الزائدة. الآثار الجانبية (موضع الحقن):

قد يسبب تناول هذا الدواء تحت الجلد احمرارًا أو حكة أو ألمًا أو تكتلًا في موضع الحقن. في بعض الأحيان يتم الإبلاغ عن احمرار موضع الحقن وعدم الراحة مع الحقن العضلي أيضًا.

الآثار الجانبية (تحمل الجلوكوز ضعيف):

قد تقلل GHRP-2 من حساسية الأنسولين وترفع مستويات السكر في الدم. قد يحدث هذا في الأفراد الذين لم يعانوا من مرض السكري من قبل أو ضعف تحمل الجلوكوز.

الاستخدام:

يمكن إعطاء GHRP-2 عن طريق الفم أو عن طريق الحقن عبر الأنف أو الحقن تحت الجلد أو الحقن العضلي. ولكن نظرًا للتكلفة العالية وانخفاض التوافر البيولوجي للطرق الأخرى، يتم استخدام الحقن بشكل حصري تقريبًا.

عند استخدامه لأغراض تحسين البنية الجسدية أو تحسين الأداء، عادةً ما يتم إعطاء GHRP-2 بجرعة من 0.1 إلى 0.3 ملجم (100 – 300 ميكروجرام) لكل حقنة ويتم ذلك مرة لثلاث مرات يوميًا. إذا كان يفضل تناول حقنة واحدة فقط، فيتم تناول الدواء قبل النوم. الجرعات الصباحية تؤخذ على معدة فارغة، 30-60 دقيقة قبل الأكل. يتم عمل ذلك للحفاظ على إطلاق هرمون النمو الأمثل، حيث أن ارتفاع الأحماض الدهنية و / أو الجلوكوز في البلازما قد يقلل من تأثيرات الدواء الرافعة لهرمون النمو. مجموع الجرعة اليومية عموما لا يتجاوز 900 ميكروجرام.

من الشائع أن يتم زيادة الجرعة، بدءًا من 100 ميكروجرام لكل حقنة. يمكن زيادة الجرعة بعد ذلك بزيادة بمقدار 50 ميكروجرام كل 3-7 أيام حتى يتم الوصول إلى جرعة ثابتة.

تستمر دورات GHRP-2 عادةً لفترة تتراوح من 3 إلى 4 أشهر، على الرغم من أن هناك برامج علاجية تستمر لمدة 6 أشهر أو أكثر. على الرغم من أن إزالة التحسس للدواء تحدق بمرور الوقت، إلا أن هذا الدواء يحافظ على مستوى مقبول من الفعالية خلال الدورات الأطول.

العلاج المدمج:

غالبًا ما يتم الجمع بين أدوية فئة الببتيدات والهرمونات المطلقة لهرمون النمو مثل سيرمورلين أو CJC-1295. هذان النوعان من الأدوية يغيران من إطلاق هرمون النمو من خلال آليات مميزة ومتكاملة. هذا الدمج ينتج تآزراً جوهرياً فيما يتعلق بإطلاق هرمون النمو مما يؤدي إلى زيادة مستويات هرمون النمو بشكل كبير وهو الأمر الذي لا يمكن تحقيقه مع أي من الدواءين وحدهما.14 لاحظ أن حقن GHRP-2 عادة ما يتم تقليلها إلى ما لا يزيد عن 200 ميكروجرام لكل حقنة خلال العلاج المدمج و600 ميكروجرام ككل في اليوم.

فيما يلي مثال على العلاج المدمج مع GHRP-2

العلاج المدمج مع GHRP-2

الببتيد المطلق لهرمون النمو-2 100-200 ميكروجرام مرة لثلاث مرات يوميًا

سيرمورلين

100-200 ميكروجرام مرة لثلاث مرات يوميًا

الوقت (بالدقائق)

تأثير 1 ميكروجرام/كجم من الببتيد المطلق لهرمون النمو (الدائرة) أو تأثير 1 ميكروجرام/كجم من سيرمورلين (المربع) أو دمج الدواءين معا (المثلث) على مستويات هرمون النمو. المصدر: Clinical Endocrinology (1995)43,347-350

التوافر:

GHRP-2 متاح كمنتج دواء وصفة طبية تحت اسم العلامة التجارية GHRP Kaken 100 Injection. كما أنه متاحة على نطاق واسع في الولايات المتحدة كدواء مركب وغالبا ما يقدم في عيادات مكافحة الشيخوخة والهرمونات البديلة. وأخيرًا، يتم بيع الدواء على نطاق واسع كمركب بحثي في السوق الرمادية أيضًا، على الرغم من صعوبة ضمان جودة منتجات GHRP-2 في السوق الرمادية.

1 Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from the stomach. Kojim M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Nature. 1999; 402(6762):656-660.

2 Ghrelin induces adiposity in rodents. M. Tschop, D.L. Smiley, M.L. Heiman. Nature, 407 (2000), pp. 908-913

3 Ghrelin.T.D. Müller1, R. Nogueiras et al. Molecular Metabolism. Volume 4, Issue 6, June 2015, Pages 437-460

4 Physiology of ghrelin and related peptides. L. L. Anderson, S. Jeftinija, C. G. Scanes, M. H. Stromer, J. S. Lee, K. Jeftinija, A. Glavaski-Joksimovic. Domest. Anim. Endocrinol. 2005, 29, 111.

5 Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. M. Kojima, H. Hosoda, Y. Date, M. Nakazato, H. Matsuo, K. Kangawa. Nature, 402 (1999), pp. 656-660

6 Twenty-four hour continuous ghrelin infusion augments physiologically pulsatile, nycthemeral, and entropic (feedbackregulated) modes of growth hormone secretion. J.D. Veldhuis, G.A. Reynolds, A. Iranmanesh, C.Y. Bowers et al. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 93 (2008), pp. 3597–3603 7 Effects of GHRP-2 and hexarelin, two synthetic GH-releasing peptides, on GH, prolactin, ACTH and cortisol levels in man. Comparison with the effects of GHRH, TRH and hCRH. Arvat, E., et al. Peptides, 1997. 18(6): pp. 885-91

8 Characterization of Growth Hormone Secretion to Growth Hormonereleasing Peptide-2 in Domestic Animals – A Review. Sang-Gun Roh, Hong-Gu Lee et al. Asian-Aust. J. Anim. Sci. 2002. Vol 15, No.5:757 -766.

9 Growth Hormone Releasing Peptide -2 (GHRP-2), like ghrelin, increases food intake in healthy men Blandine Laferrère, Cynthia Abraham, Colleen D. Russell, and Cyril Y. Bowers 2010

10 Bowers, C. Y. GH releasing peptides. Structure and kinetics. J. Pediatr. Endocrinol. 6:21-31; 1993.

11 Effect of newly developed analogue of growth hormone releasing peptide [D-Ala-D-beta Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 (KP-102)] on growth hormone secretion in adult male rats. Sawada H. Nihon Ika Daigaku Zasshi. 1995;62(2):142–149.

12 Pharmacokinetic evaluation of ipamorelin and other peptidyl growth hormone secretagogues with emphasis on nasal absorption. P.B. JOHANSEN et al. Xenobiotica, 1998 V.28 N. 11.1083-92

13 Effects of eight months treatment with graded doses of a growth hormone (GH)-releasing peptide in GH-deficient children. Merica V, Cassorla F, Salazar T, Avila A, Iñiguez G, Bowers CY, Merriam GR. 1998

14 Determinants of GH-releasing hormone and GH-releasing peptide synergy in men. Veldhuis JD, Bowers CY.. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009 May;296(5):E1085-92