أفودارت (دوتاستيريد)

الوصف:

دوتاستيريد هو مثبط لإنزيم 5-ألفا المختزل. تم تصميم مثبطات الاختزال لمنع تحويل هرمون التستوستيرون إلى نظيره الأكثر نشاطًا أندروجينيًا الديهدروتستوستيرون. يدخل الديهدروتستوستيرون في عدد من الاضطرابات لدى الرجال بما في ذلك فقدان الشعر الذكوري وتضخم البروستاتا الحميد. دوتاستيريد معتمد على وجه التحديد لعلاج تضخم البروستاتا الحميد العرضي. في حين أن دوتاستيريد متشابه في تركيبه وطريقة عمله مع الفيناسترايد، إلا أنه يختلف عن مثبطات الاختزال من الجيل الأول في انتقائية النسيج. الفيناسترايد يثبط النظير الإنزيم من النوع الثاني لإنزيم 5 ألفا المختزل الموجود بشكل كبير في فروة الرأس والبروستاتا. دوتاستيريد غير محدد التأثير ويثبط كل من نوعي الإنزيمات المختزلة. على هذا النحو، فإنه يمنع تحويل الديهدروتستوستيرون في جميع الأنسجة بما في ذلك فروة الرأس والكبد والبروستاتا والجلد. وبسبب ذلك الأمر فإنه يقلل أيضًا من المستويات النظامية للديهدروتستوستيرون بشكل أكثر فاعلية من الفيناسترايد.

تأثير الدوتاستيريد المثبط للديهدروتستوستيرون يجعل هذا الدواء مصدر اهتمام للاعبي كمال الأجسام والرياضيين ولا سيما أولئك المعنيين بالمكون الأندروجيني للستيرويدات المعتمدة على التستوستيرون. الدوتاستيريد قادر على تقليل الآثار الجانبية الأندروجينية التي تنتج من تحويل الديهدروتستوستيرون ويغير من خصائص أدوية التستوستيرون بشكل كبير. في حالة استخدام جرعات متوسطة من التستوستيرون، يمكن أن تكون النتيجة انخفاض كبير في حدوث حالات البشرية الدهنية وحب الشباب. بالنسبة لأولئك الذين يعانون من فقدان الشعر الذكوري، قد يقلل الدوتاستيريد أيضًا من تأثير التستوستيرون الشديد على خط الشعر. لاحظ أنه كمثبط انتقائي للنوع الثاني، الفيناسترايد فعال أيضًا في خفض مستويات الديهدروتستوستيرون في فروة الرأس (والحد من تأثر الشعر بسبب استخدام التستوستيرون) لكنه لا يعمل على الحد من حالات البشرة الدهنية وحب الشباب.

من حيث الفاعلية العامة، فإن دراسة نشرت في مجلة علم الغدد الصماء والاستقلاب الإكلينيكي (مايو 2004) قارنت بين الدوتاستيريد مع أقرب نظير دوائي له الفيناسترايد.1 في هذا البحث تم جمع 399 رجل يعانون من تضخم البروستاتا الحميد وتم فصلهم إلى ثلاث مجموعات عامة كل منهما يتلقى الدوتاستيريد (مقسمًا جرعات من 01. أو 05. أو 5. أو 2.5 أو 5.0 ملجم يوميًا) أو الفيناسترايد (0.5 ملجم يوميًا) أو دواء وهمي لمدة 24 أسبوعًا. على مدى فترة 24 أسبوع، لاحظت مجموعة الدوتاستيريد أقوى مستوى من تثبيط الديهدروتستوستيرون. الآثار المفيدة لهذا الدواء حدثت أيضا على مجموعة واسعة من الجرعات. على سبيل المثال، تسببت كمية 5 ملجم يوميًا في تثبيط الديهدروتستوستيرون بنسبة 98.4٪، في حين أن 1/10 من هذه الكمية (0.5 ملجم يوميًا، الجرعة العلاجية المعتمدة) خفضت مستوياته بمتوسط 94.7٪.

وكان هناك تناقض كبير مع مجموعة الفيناسترايد 5 ملجم، والتي لاحظت فقط تثبيط بنسبة 70.8٪. ولاحظ الباحثون أيضًا أن هناك اختلافًا كبيرًا في نتائج مجموعة الفيناسترايد، حيث لاحظ بعض المرضى وجود كبت للديهدروتستوستيرون بنسبة 50-55٪ فقط.

مثلما يمكن أن يكون هناك فوائد لخفض نشاط 5-ألفا المختزل عن طريق له آثار جانبية أندروجينية أقل، يمكن أن يكون هناك بعض السلبيات. أحدها هي أن أندروجين قوي مثل الديهدروتستوستيرون يساعد في التفاعل العصبي العضلي ويعزز القوة واكتساب العضلات. غالبًا ما يبلغ مستخدمو مثبطات الاختزال عن انخفاض في الحد الأقصى من الأوزان التي يستطيعون رفعها بعد وقت قصير من بدء العلاج. قد تنخفض الرغبة الجنسية أيضًا مع انخفاض تركيزات الديهدروتستوستيرون. وهناك نسبة صغيرة من الرجال وجدوا أن هناك حاجة إلى الاحتفاظ دومًا بالفياجرا حيث يجعلهم الدوتاستيريد أفل نشاطًا جنسيًا. كما يعمل الديهدروتستوستيرون كمضاد للأستروجين ذاتي المنشأ، حيث يتنافس هذا الستيرويد غير القابل للأرمتة مع مواد أخرى (مثل التستوستيرون الذي تتم أرمتته) للارتباط بإنزيم الأروماتاز. التثدي أو غيره من الآثار الجانبية الأستروجينية قد تحدث عندما ينعدم هذا التنافس. تم إدراج التثدي في التحذيرات الخاصة بهذا المنتج، على الرغم من أن تكرار ذلك الأمر كان منخفضًا جدًا (يحدث في 1.1٪ من المستخدمين).

التاريخ:

تم وصف الدوتاستيريد لأول مرة في عام 1997. 2 تم تطويره من قبل شركة جلاكسو سميث كلاين للأدوية في الولايات المتحدة. تمت الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء في نوفمبر 2001 وتم تقديمه إلى السوق في العام التالي من قبل شركة جلاكسو تحت اسم أفودارت. كما تقوم شركة جلاكسو سميث كلاين بتسويق الدواء في عدد من الدول الأخرى في أوروبا وأمريكا الجنوبية تحت نفس الاسم التجاري.

كيفية التزويد:

يتم توفير الدوتاستيريد في كبسولات جيلاتين لينة تحتوي على 0.5 ملجم لكل منها.

الخصائص الهيكلية:

الدوتاستيريد هو 4-أزاستيرويد اصطناعي. يحمل الاسم الكيميائي (5.,17.)-N-{2,5 bis(trifluoromethyl)phenyl)-3 oxo-4-azaandrost-1-ene-17-carboxamide.

التحذيرات (الآثار الجانبية النفسية الجنسية المستمرة):

وقد لوحظت آثار جانبية ثابتة في بعض المرضى الذين يتلقون مثبطات الاختزال. وتشمل انخفاض الرغبة الجنسية وعدم القدرة على الانتصاب واختلال القذف والوصول للنشوة الجنسية و / أو الاكتئاب. قد تكون الآثار الجانبية ضارة جدًا، وفي بعض الحالات تكون طويلة الأمد أو لا يمكن عكسها. يجب الأخذ بهذا الأمر في الاعتبار قبل استخدام مثبطات الاختزال لأغراض غير طبية. ونظرًا لهذه المخاوف، فإن استخدام هذه الأدوية في الرياضة قد أصبح أقل أهمية في السنوات الأخيرة.

التحذيرات (الحمل):

يجب ألا يؤخذ هذا الدواء أبداً أثناء الحمل. كن على علم أنه يمكن امتصاص الدوتاستيريد من خلال الجلد. النساء اللواتي على وشك الحمل أو هن حوامل لا يجب أبدًا أن يستخدموا هذا الدواء. يمكن أن يسبب تأثير تثبيط الديهدروتستوستيرون لهذا الدواء مشاكل خلقية حادة للجنين الذكر حتى ولو بكميات صغيرة جدا. يمكن أيضا أن ينتقل الدوتاستيريد دون تغيير في السائل المنوي. من غير المعروف ما إذا كان الدواء يمكن امتصاصه أثناء الجماع بما فيه الكفاية لإيذاء الأجنة الذكور النامية. ينصح باستخدام الواقي الذكري أو الامتناع عن ممارسة الجنس أثناء العلاج.

الآثار الجانبية:

ردود الفعل السلبية الأكثر شيوعا للعلاج بالدوتاستيريد هي الضعف الجنسي وانخفاض الرغبة الجنسية وصعوبة في القذف. كما لوحظ التثدي خلال التجارب الإكلينيكية، لكنه حدث في أقل من 1٪ من المرضى. كما طور بعض المرضى ردود فعل تحسسية تجاه الدواء، بما في ذلك الطفح الجلدي والحكة والوذمة والبثور.

الاستخدام (اعتبارات عامة):

لا يمكن لمثبطات الاختزال أن تحمي تمامًا من الآثار الجانبية الأندروجينية مثل فقدان الشعر الناتج عن استخدام الستيرويد والبشرة الدهنية وحب الشباب. تقلل مثبطات الاختزال من هذه الآثار الجانبية عن طريق تقليل وليس القضاء على مستوى النشاط الأندروجيني في الجلد وفروة الرأس. يتم توسط كل من النشاط البنائي والأندروجيني بواسطة نفس المستقبل ولا توجد طريقة معروفة حاليًا لفصل هاتين الخاصتين بشكل كامل. الديهدروتستوستيرون أيضا ليس فريدًا من نوعه وذلك لقدرته على تسريع الصلع الوراثي (فقدان الشعر ذكوري النمط). وبالتالي، لا يوفر تثبيط الديهدروتستوستيرون حماية كاملة ضد هذا التأثير الجانبي.

مثبطات الاختزال قابلة للتطبيق فقط مع التستوستيرون والميثيل تستوستيرون والفلوكسي ميسترون. يتم تحويل هذه الأدوية الثلاثة إلى مشتقات ‘ديهدرو’ أقوى بواسطة إنزيمات الاختزال. يصبح الناندرولون وبعض مشتقاته أضعف عند التفاعل مع هذا الإنزيم، حيث أن نواتج الاستقلاب ‘ديهدرو’ تربط مستقبل الأندروجين بشكل سيء للغاية. قد يؤدي تثبيط الاختزال إلى تكثيف الآثار الجانبية الأندروجينية. يخضع الميثاندروستينولون والبولدينون لعملية التحويل إلى نواتج استقلاب 5 ألفا المختزل أقوي، ولكن عند مستويات صغيرة يكون لمثبطات الاختزال تأثير بسيط على نشاطها الأندروجيني. معظم الستيرويدات البنائية الاصطناعية الأخرى لا تتأثر بإنزيمات الاختزال أو مثبطات الاختزال.

تم الإبلاغ عن آثار جانبية نفسية جنسية دائمة أو مستمرة في بعض المرضى الذين يتناولون مثبطات الاختزال. راجع قسم التحذيرات بعناية قبل التفكير في استخدام الدواء لأغراض غير طبية.

الاستخدام:

عند استخدامه طبيًا لعلاج تضخم البروستاتا الحميد العرضي، يؤخذ الدوتاستيريد بجرعة 0.5 ملجم (كبسولة واحدة) في اليوم الواحد. عند استخدامه من قبل لاعبي كمال الأجسام والرياضيين للحد من النشاط الأندروجيني للتستوستيرون أو الميثيل تستوستيرون أو الفلوكسي ميسترون، يتم تناوله عادة بجرعة من 0.5 ملجم (كبسولة واحدة) مرة واحدة كل يوم إلى يومين. عادة ما يتم تناول هذا الدواء طول فترة تناول الستيرويدات.

التوافر:

توزع شركة جلاكسو سميث كلاين هذا الدواء في الولايات المتحدة وأوروبا وأمريكا الجنوبية تحت اسم أفودارت التجاري. بالإضافة إلى ذلك، يمكن العثور على عدد من العلامات التجارية الأخرى في أسواق مختلفة بما في ذلك النمسا (أفولف وزيفيتور) واليونان (دوجن) والهند (دوبروست) وهولندا (دوجن) والبرتغال (دوجن) وإسبانيا (دوجين).

1 Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5-alpha reductase inhibitor. Clark RV, Hermann DJ, Cunningham GR et al. J Clin Endocrinol Metab 2004 May;89(5):2179-84

2 Unique preclinical characteristics of GG745, a potent dual inhibitor of 5AR. Bramson HN, Hermann D, Batchelor KW, Lee FW, James MK, Frye SV. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Sep;282(3):1496-502.nos primero