Кардарин (GW501516, GW516)
Описание: Кардарин является агонистом рецептора PPARD (дельтарецептор, активируемый пролифератором пероксисом). Этот рецептор играет важную роль в метаболизме человека, так как он участвует в регуляции генов, которые помогают управлять транспортом и окислением жирных кислот. Агонисты PPARD в настоящее время представляют большой интерес для медицинских исследований, поскольку они потенциально могут влиять на такие области, как чувствительность к инсулину, толерантность к глюкозе и липидный баланс. Кроме того, они могут предложить терапевтическую пользу при таких состояниях, как ожирение, диабет 2 типа и высокий уровень холестерина. Кардарин является исследовательским препаратом, когда-то находящимся в стадии разработки для улучшения холестерина ЛПВП у пациентов с дислипидемией. Как агонист PPARD, Кардарин имеет несколько эффектов, которые представляют интерес для спортивного и фитнессообщества. Во-первых, его использование может привести к сдвигу энергетического метаболизма, уменьшению использования глюкозы и увеличению способности к окислению жирных кислот.1 Это также может способствовать накоплению гликогена в мышечной ткани, повышению энергоэффективности АТФ и повышению выносливости при упражнениях. 2 3 В ранние исследование на животных показали, что он резко увеличил работоспособность мышей.4 Этот резкий сдвиг в использовании жира для получения энергии может еще больше улучшить состав тела. В связи с этим, Кардарин был связан со значительным снижением жира в организме как в исследованиях на животных, так и в отчетах о исследованиях на человеке. Возможно, самое интересное, активация PPARD увеличивает митохондриальный биогенез в мышцах. Это может фактически реконструировать мышечную ткань. В исследованиях с использованием как обученных, так и неподготовленных мышей кардарин заставлял быстро сокращающиеся мышечные волокна превращаться в медленные сокращающиеся волокна. Последние используют кислород для получения энергии АТФ и менее подвержены усталости. Медленно сокращающиеся волокна также более выражены у спортсменов с выносливостью и силой. Опять же, этот эффект может существенно улучшить выносливость к упражнениям. Кардарин часто называют тренировочным миметиком, потому что он может вызывать эти изменения в метаболизме и составе волокон, которые мы обычно связываем с тренировками на выносливость. Кардарин успешно завершил предварительные исследования безопасности на человеке в Фазе 1,5 а затем клинических испытаний в Фазе 26. В исследовании Фазы II изучали эффекты 2.5, 5 и 10 мг ежедневно в течение 12 недель у 268 пациентов с низким уровнем ЛПВП. В ходе этого исследования было показано, что препарат значительно улучшает сывороточные липиды, причем доза 10 мг наиболее эффективна. Это увеличило ЛПВП (хороший) холестерин примерно на 17%, а также снизило ЛПНП и триглицериды на 7% и 17% соответственно. Дальнейший анализ размера частиц предполагает изменения, которые были кардиозащитными. Масса тела также увеличилась на 1,3 кг. Анализ мышечной массы против жира не проводился, однако увеличение компартмента LBM соответствовало бы метаболическим изменениям, ожидаемым от агониста PPARD. В 2009 году GSK отозвала свою новую заявку на лекарства. Кардарин был официально снят с разработки. В ходе длительных доклинических исследований безопасности препарат вызывал рак у животных при всех испытанных дозах.7 8 Новообразования появились в печени, мочевом пузыре, щитовидной железе, языке, желудке, коже, яичках, глазах и матке. С этими результатами препарат, скорее всего, не будет развиваться дальше. Эти исследования часто подвергаются критике в спортивном сообществе за использование высоких доз и длительной продолжительности. Хотя это может быть правдой, этот тип тестирования также является стандартным для доклинических оценок безопасности. Между прочим, самая низкая используемая доза, а также определяемая как канцерогенная, составляла 5 мг / кг в день. При расчете по видам грубый эквивалент составляет 65 мг для человека весом 80 кг. Основные особенности: • Усиливает окисление жиров • Изменяет Тип мышечного волокна • Улучшает выносливость • Улучшает липиды • Неудачное исследование безопасности. Возможный канцероген. История: Кардарин был разработан американской биотехнологической фирмой Ligand Pharmaceuticals. Этот препарат появился в рамках соглашения, подписанного компанией с GlaxoSmithKline (GSK) в 1992 году, которое было направлено на совместную разработку лекарств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.9 В соответствии с этим соглашением GSK получит исключительные права на Кардарин во всем мире. GSK профинансирует дальнейшее развитие, а Ligand получит значительные гонорары и промежуточные выплаты по мере того, как лекарства будут проходить через стадии расследования. Первое описание кардарина в медицинской литературе появилось в 2001 году, когда было изучено его влияние на обратный транспорт холестерина10. В течение нескольких лет, как представляется, вокруг этого агента возникла бурная исследовательская деятельность. Препарат появился в многочисленных исследованиях на животных, а затем вошел в фазу I испытаний на людях. Ligand объявил о получении выплаты в 1 миллион долларов в 2004 году, когда GSK объявил о решении перейти к этапам II фазы. Препарат, похоже, находился на пути сильного развития. Тем не менее, он был прекращен в 2009 году, когда долгосрочные исследования на животных выявили канцерогенный эффект (см .: Описание). В 2013 году Всемирное антидопинговое агентство (WADA) выпустило пресс-релиз, предупреждающий общественность о «серьезных токсических эффектах», которые были обнаружены во время доклинических испытаний Кардарина.11 Это заявление стало результатом налаживания сотрудничества между GSK и WADA. Это связано с обменом информацией. GSK, по-видимому, узнал о наличии Кардарина на черном рынке. ВАДА узнала о потенциальной канцерогенности препарата. Как и ожидалось, кардарин фигурирует в списке запрещенных веществ ВАДА.12 Его использование теперь можно обнаружить во время допинга-теста.13 Форма Выпуска: Кардарин не доступен в качестве фармацевтического продукта. Информация о стандартной дозировке недоступна. При использовании в клинических исследованиях кардарин готовили в таблетках по 2.5, 5 и 10 мг. В качестве исследуемого соединения его можно найти как в форме капсулированного порошка, так и в виде жидкой суспензии. Обычно он поставляется в дозировке 10 мг в капсулах и 20 мг / мл для жидких пероральных суспензий. Структурные Характеристики: Кардарин является производным тиазолила. Он имеет химическое название 2- [2-метил-4 – [[[4-метил-2- [4 (трифторид) пифенил] -5-тиазолил] метил] тио] фенокси] уксусной кислоты. Предупреждения: Кардарин – новый неутвержденный препарат. В настоящее время отсутствует глубокое понимание его безопасности и склонности к побочным эффектам у людей. Кроме того, прекращение исследований на людях в сочетании с поразительными данными о канцерогенности у животных заставляет нас серьезно задуматься о его безопасности. Потребуются дополнительные исследования, прежде чем его можно будет считать безопасным для использования человеком, а в настоящее время это маловероятно. Побочные Эффекты: Во время I и II фазы исследований на людях кардарин хорошо переносился. Не было никаких существенных побочных эффектов. Кроме того, исследование ферментов печени (AST и ALT), гематологических (количество клеток крови) и почечной функции (креатинин) тестов не выявило изменений при ежедневном приеме 10 мг. Опять же, потенциальные побочные эффекты этого препарата не были полностью охарактеризованы. Применение: Кардарин принимается перорально. Этот препарат не был одобрен для применения у людей. Рекомендации по назначению недоступны. Во время клинических исследований максимальная суточная терапевтическая доза для человека составляла 10 мг. При использовании в целях повышения физической формы или производительности, кардарин чаще всего принимают в дозе 1020 мг в день. Это делается в одном эпизоде, часто перед тренировкой в дни тренировок. Циклы кардарина обычно длятся от 6 до 12 недель. Доступность: Известно, что не существует коммерческих препаратов, содержащих Кардарин. Этот препарат в настоящее время доступен только в качестве исследовательского соединения. 1 Lipids, Lipoproteins, and Peroxisome Proliferator Activated ReceptorDelta Sprecher DL 2007 2 Regulation of Muscle Fiber Type and Running Endurance by PPARd. YongXu Wang et al. PLoS Biol 2(10): e294 3 Exercise-Induced AMPK Activation Does Not Interfere with Muscle Hypertrophy in Response to Resistance Training in Men Lundberg TR, Fernandez-Gonzalo R, Tesch PA. 2014 4 A metabolomic study of the PPAR%o agonist GW501516 for enhancing running endurance in Kunming mice. Wei Chen et al. Scientific Reports 5:09884. DOI: 10.1038/srep09884 5 Activation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)%o Promotes Reversal of Multiple Metabolic Abnormalities, Reduces Oxidative Stress, and increases Fatty Acid Oxidation in Moderately Obese Men. Ulf Risérus et al. Diabetes 2008 Feb;57(2): 332-339. 6 Lipid Effects of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-%o Agonist GW501516 in Subjects With Low High-Density Lipoprotein Cholesterol. Characteristics of Metabolic Syndrome. Eric J. Olson, Gregory L. Pearce, Nigel P.Jones, Dennis L. Sprecher. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2289-2294. 7 MOUSE CARCINOGENICITY STUDY WITH GW501516, A PPAR DELTA AGONIST. S.J. Newsholme, W. S. Dunsford, T. Brodie, C. Brennan, M. Brown and L. E. Geiger. The Toxicologist. Volume 108, Number 1, March 2009 8 Rat Carcinogenicity Study With GW501516, a PPAR Delta Agonist L.E. Geiger, W.S.Dunsford, D.J. Lewis, C. Brennan, K.C.Liu and S.J. Newsholme. The Toxicologist. Volume 108, Number 1, March 2009 9 Form 10-K filing for Ligand Pharmaceuticals, Fiscal Year ending December 31, 2001. 10 A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport. Oliver WR Jr. et al. Proc Natl Acad Sci US A. 2001 Apr 24;98(9):5306-11. Epub 2001 Apr 17. 11 WADA issues alert on GW501516. March 21, 2013 www.wadaama.org 12 Telmisartan as Metabolic Modulator: A New Perspective in Sports Doping? Sanchis-Gomar F, Lippi G. 2012 13 Synthesis, mass spectrometric characterization, and analysis of the PPAR%o agonist GW1516 and its major human metabolites: targets in sports drug testing. Thevis M, Möller I, Beuck S, Schänzer W. et al. Methods Mol Biol. 2013;952:301-12. doi: 10.1007/978-1-62703-1554_22.