Развитие синтетических ААС Для получения препаратов, которые были бы терапевтически эффективными, химикам пришлось решить множество проблем с использованием естественных гормонов для лечения. Например, прием внутрь был бы проблемой, так как наши основные тестостерон, ДГТ, нандролон, неэффективны при таком способе приема. До того, как они бы начали действовать, печень уже бы расщепила их, поэтому для таблеток пришлось изменять структуру препаратов избыточного роста эстрогенов в крови, особенно при применении тестостерона, что могло стать очень неудобным для пациентов, проходящих терапию. Метилированные препараты и прием внутрь Химики поняли, что заменяя у стероида водородный атом в положении 17-альфа на углеродистый атом (алкилирование), они делают препарат устойчивым к действию печени. Углеродистый атом – это, как правило, метильный радикал (СН3), хотя есть стероиды и с этильным радикалом (С2Н5), в той же самой позиции. Стероиды с этим изменением обычно описываются как с17альфа-алкилированные, но их также могут называть метилированными или этилированными оральными стероидами. Алкилированная группа не удаляется в процессе метаболизма, от чего исключается переход стероида в бездействующую 17-кетостероидную форму, ибо одна из необходимых углеродистых связей уже занята. В наше время фармацевтические компании использовали это, чтобы сделать множество эффективных при приеме внутрь стероидов, таких как метилтестостерон, метандростенолон, станозолол, оксиметалон, халотестин, норэтандролон, ораболин и оксандролон.
Принципиальный недостаток этих препаратов состоит в том, что они имеют некоторое отрицательное влияние на печень, которое в некоторых случаях может привести к ее повреждению. Поскольку алкилированная группа не быть удалена, она имеет свое действие. Метилтестостерон, например, не является просто эквивалентом тестостерона для приема внутрь, поскольку алкилирование значительно изменяет его работу. Есть одно существенное изменение, которые мы видим – это повышение склонности к эстрогенным побочным эффектам, несмотря на то, что алкилирование снижает способность гормонов взаимодействовать с ароматазой. Видимо с17-алкилированные стероиды, при ароматизации, превращаются в более активную форму эстрогена (как правило, 17-альфа-метил или 17-альфа-этилэстрадиол). Эти соединения более активны в организме, чем эстрадиол, в связи их длительным периодом полураспада и более слабой способностью связываться с белками в плазме крови. В некоторых случаях, 17-альфа –алкилирование может увеличивать способность исходного препарата связываться с прогестероновыми или эстрогенными рецепторами. Повышение эстрогенных свойств очевидно, если мы рассматриваем метандростенолон, который является алкилированной формой болденона, или норэтандролон, который является алкилированной формой умеренного анаболика нандролона. Метандростенолон явно более эстрогенный препарат, нежели болденон, у которого не было замечено таких побочных эффектов.
То же самое верно и для норэтандролона с нандролоном. С17-альфа-алкилирование также обычно снижает способность стероида связываться с андрогенными рецептором, например у метандростенолона и станозолола. Однако, это же самое изменение очень сильно продлевает период полураспада стероида, увеличивает время его нахождения в свободном состоянии, и соответственно позволяет ему дольше проявлять свои андрогенныеанаболические свойства. Это объясняет, почему метандростенолон и станозолол особенно эффективны при относительно низких еженедельных дозах (в большинстве случаев для прироста хватает 140мг в неделю), по сравнению с инъекционными препаратами, такими как тестостерон и нандролон, которые часто требуют дозы в 300-400мг в неделю для достижения такого же эффекта. Неалкилированные оральные препараты В попытке убрать проблемы с токсичностью для печени у с-17-альфа-алкилированных препаратов, был создан ряд препаратов с другими химическими изменениями (примоболан, провирон, андриол, куинболон). Примоболан и провирон алкилированы в первой позиции (метильным радикалом), для замедления превращения в кетостероидную форму. Андриол представляет собой тестостерон, соединенный в положении 17-бета с отщепляемым эфиром, и при этом он залит в маслянистую капсулу и предназначен для приема внутрь. Это, как предполагается, способствует всасыванию стероиды через кишечные протоки лимфатической системы, в обход печени. В дополнение к метилированию в первой позиции, примоболан соединен в 17-бета позиции с ацетатным эфиром для повышения активности (в этом случае нет поглощения лимфатической системой). В куинболоне для защиты стероида используется энольный эфир, присоединенный в 17-бета позиции, что очень похоже на простую этерификацию, высвобождающую в данном случае болденон. Все эти соединения не несут нагрузки для печени, но при этом
они намного менее устойчивы к разрушению, по сравнению с 17-алкилированными препаратами, и конечно же менее активны в пересчете на миллиграммы. Эфиры и инъекционные препараты Вы могли заметить, что многие инъекционные препараты имеют длинные названия, например, тестостерона ципионат или тестостерона энантат. В этих случаях, ципионат и энантат представляют собой сложные эфиры (карбоновые кислоты), которые приклеплены к 17-бетагидроксильной группе молекулы тестостерона для повышения продолжительности активности тестостерона в организме. Такие изменения уменьшают степень растворимости стероидов в воде и повышают растворимости в маслах. После инъекции этерифицированный препарат создает депо в мышечной ткани, откуда он будет медленно всасываться в кровь. Вообще, чем длиннее эфирная цепочка, тем больше тестостерона можно растворить в масле и понадобится больше времени для его рассасывания в организме. После всасывания в кровь, ферменты быстро отделяют эфир, и тестостерон в чистом виде может свободно заниматься своим делом. Есть большое количество сложных эфиров, которые могут варьироваться в разных препаратах. Для сравнения, деканоатный эфир может продлить всасывание активного вещества на 3-4 недели, а ацетат или пропионат продливают всасывание на несколько дней. Использование эфиров позволяет реже делать инъекции, что гораздо удобнее для пациента, чем например ежедневные инъекции суспензии тестостерона. Мы должны помнить, что вес эфира входит в вес препарата. 100мг тестостерона энантата содержит меньше тестостерона, чем суспензия тестостерона (в данном случае 72мг тестостерона). В некоторых случаях вес эфира может составлять 40% и более от общего веса, но чаще 15%-35%. Ниже приведены эквиваленты для нескольких популярных препаратов. Важно подчеркнуть, что эфиры не влияют на эффект стероида. Они влияют только на скорость всасывания. Довольно часто можно услышать от людей о том, что разные эфиры имеют разное действие. На самом деле это ерунда. Энантат не может быть более мощным, чем ципионат (несколько лишних миллиграмм в одной инъекции дела не меняют), равно как и сустанон, имеющий в своем составе несколько эфиров. Лично я всегда считал, что сустанон – это энантат для бедных. Вашим мышечным клеткам не важно, откуда появился тестостерон. Различный прирост мышечной массы, различная задержка воды – это лишь вопрос сроков. Быстровсасывающиеся эфиры тестостерона быстрее увеличивают уровни эстрогена просто потому, что больше свободного тестостерона в крови с самого начала курса. То же самое верно и в том случае, если мы говорим, что нандролона фенилпропионат лучше подходит для женщин, чем деканоат. На самом деле, просто легче контролировать уровень в крови при приеме быстровсасывающегося препарата. При первых симптомах вирилизации, можно перестать принимать препарат и уровень гормонов снизится быстрее. Стоит также отметить, что некоторая часть препарата может начать расщепляться еще в месте инъекции. Это приводит к более высокой концентрации препарата в мышце, в которую была произведена инъекция. Положительным может быть то, что это может увеличить темпы роста этой самой мышцы, так как все больше гормона становится доступным для близлежащих клеток. Многие бодибилдеры именно поэтому вкалывают «химию» в дельты, бицепсы, трицепсы, веруя в то, что темпы роста увеличатся. Отрицательный момент в том, что эфир сам по себе раздражает ткани в районе инъекции. В некоторых случаях он может быть настолько «жестким», что мышца опухает и болит, повышается температура, так как телом борется с раздражителем (такие симптомы обычно проявляются через 24-72 часа после инъекции). Этот эффект особенно часто при использовании коротких эфиров, таких как ацетат или пропионат, и фактически может сделать популярный препарат невозможным для применения некоторыми пользователями (например сустанон, у которого в составе есть пропионат). Более длинные эфиры, такие как деканоат и ципионат, как правило, гораздо меньше раздражают ткани в районе инъекции, поэтому их применение предпочтительно для чувствительных людей. Разделение на андрогенные и анаболические стероиды Ученые добились определенного успеха в своем стремлении разделить андрогенные и анаболические свойства тестостерона. В результате был разработан ряд синтетических ААС, причем многие из них слабее или сильней базовых андрогенов. Для первоначальной оценки анаболического потенциала ученые используют крыс. Андрогенную активность определяют по постинъекционному росту семенных пузырьков и простаты в процентах от первоначального размера. Эти два типа тканей неодинаково отвечают на стимуляцию стероидами, поэтому берется среднее значение. Анаболическую активность проверяют на способности препарата увеличивать размер поднимающей крыло мышце, и мышцах половых органов кукушек ани. Это ткань, возможно, не самая идеальная для тестов, потому как она содержит больше андрогенных рецепторов, чем большинство скелетных мышц. Объединение результатов обоих тестов и дает соотношение анаболических свойств к андрогенным для каждого препарата. Чем больше анаболический индекс, тем более выражен анаболический эффект от данного препарата, а низкий анаболический индекс характеризует стероид как андрогенный. Есть небольшое различие между экспериментальными данными и применением у людей, но за небольшим исключением, индексы являются общепринятыми. Ниже рассмотрим несколько факторов, которые затрагивают разделение стероидов на андрогенные и анаболические. Нандролон и 19-норандрогены Раздел этой книги, описывающий ДГТ очень важен, поскольку он помогает нам понять, как действует нандролон и его производные. Нандролон в своей структуре идентичен тестостерону, за исключение отсутствия углеродного атома в 19 положении, отчего одно из его химических названий – 19-нортестостерон. Нандролон очень интересен, поскольку его анаболическое действие по отношению к андрогенному сильнее, чем у двух других естественных андрогенов (тестостерона и ДГТ). Это происходит потому, что он метаболизируется в менее мощные структуры (дигидронандролон) в тканях с высокой концентрацией 5-альфа-редуктазы, то есть, по сути, происходит обратное действие по отношению к тестостерону. Видимо удаление двойной связи с4-5, которая увеличивает способность андрогенных рецепторов связывать тестостерон, вызывает снижение этой способности у нандролона. Вместо того, чтобы стать в 3-4 мощнее, он становится в несколько раз слабее. Это очень интересно, если вам нужно больше анаболического действия, чем андрогенного. То же самое верно и для большинства производных нандролона, делая этот стероид привлекательным как базу для синтеза новых, преимущественно анаболических стероидов. Стероиды, не поддающиеся 5-альфаредуктазе Когда мы рассматриваем другие умеренные анаболики, такие как примоболан, станозолол, оксандролон, получаемые не из нандролона, мы видим другой объединяющий фактор. Все эти стероиды получены из ДГТ, на который не действует 5-альфа-редуктаза, и поэтому они не становится ни сильней, ни слабее в более отзывчивых к ДГТ тканях с высоким содержанием этого фермента. В общем, они действуют с одинаковой силой и в мышцах и в андрогенных тканях. Именно из-за этого эти стероиды технически классифицированы как анаболики, и от них бесспорно меньше андрогенных побочных эффектов, по сравнению с другими стероидами. Однако, если вы ищете еще менее андрогенный препарат, вам надо обратить внимание в сторону нандролона и его производных. Культуристкам, несмотря на мнение, что оксандролон, станозолол и примоболан наименее опасные препараты, надо быть осторожнее. Очень важно помнить, что мужские половые гормоны могут вызывать в женском организме нежелательные побочные эффекты. 3-альфа гидроксистероид дегидрогеназа 3-альфа гидроксистероид дегидрогеназа важный фермент, поскольку он в процессе своей работы может сильно уменьшать анаболическое действие определенных стероидов. Возьмем для примера ДГТ. В организме человека не только тестостерон превращается в ДГТ в целевых тканях (кожа, кожа головы, простата), но и идет противоположный процесс – обезвреживание ДГТ в других тканях. Это достигается за счет быстрого перевода ДГТ в неактивный метаболит, а именно в андростендиол, до того, как он свяжется с андрогенными рецепторами. Этот процесс происходит при помощи 3альфа-гидроксистероид-дегидрогеназы. Этот фермент присутствует в высоких концентрациях в определенных тканях, к примеру, в скелетных мышцах, и ДГТ более подвержен ему, чем другие стероиды, обладающие двойной связью с4-5 (как тестостерон). Это приводит к тому, что ДГТ более слабый анаболик, хотя он имеет большую способность связываться с андрогенными рецепторами. Если б он смог добираться до рецепторов не подвергаясь действию 3-альфа гидроксистероид-дегидрогеназы, он был бы очень мощным анаболиком. К сожалению, дело обстоит не так, показывая, почему инъекционные формы ДГТ никогда не были любимы атлетами, строящими большую массу. То же самое можно сказать в отношении провирона (1-метил-дигидротестостерон), который является сильным андрогеном и очень слабым анаболиком. Анаболические стероиды и их активность Необходимо помнить, что классифицирование стероида как анаболический просто означает, что стероид более склонен растить мышцы, чем проявлять андрогенные побочные эффекты.
Оба эффекта опосредованы через одни и те же рецепторы, и андрогенные рецепторы активируются не только в мышцах, но и, например, в тканях ЦНС, и мы можем увидеть, что снижение андрогенной активности часто совпадает со снижение эффективности препарата в строительстве мышц. Если рассматривать просто прирост мышечной ткани, андрогенные стероиды гораздо продуктивней, чем анаболики, которым тяжелее работать во многих тканях тела. На самом деле, несмотря на количество аналогов, обычный тестостерон считается одним из наиболее эффективных массостроителей, просто при его использовании пользователю надо терпеть больше побочных эффектов. Некоторым приходится идти на компромисс, получая меньше мышц, но при этом при большем комфорте на курсе. Оценка по RBA (ОСС) Другой способ оценки соотношения анаболического к андрогенному действию – это оценка по RBA (relative binding affinity – относительное связывающее сходство), сравнение различных стероидов по связыванию с рецепторами в скелетных мышцах и простате крыс. Если мы рассмотрим исследование, проведенное в 1984 году, мы увидим ожидаемые тенденции. Кроме ДГТ и провирона, которые подвергаются быстрой ферментации в мышечной ткани до неактивных метаболитов, оставшиеся ААС связываются с рецепторами в обоих типах тканей с практически равными силами. Они кажутся относительно «сбалансированными» в своем действии. В этом исследовании также рассматриваются тестостерон и нандролон, которые являются хорошим субстратом для действия 5-альфа-редуктазы, которая объясняет расхождения между андрогенным и анаболическим действиями у людей. Когда дело доходит до применения стероидов у людей, ААС не всегда ведут себя в 100% совпадении со своим анаболическимандрогенным профилем, определенным на подопытных животных, так что все эти цифры надо принимать с небольшой долей скептицизма.