جريف (سيرمولين أسيتات)

الوصف:

سيرمولين هو نظير اصطناعي للهرمون الذاتي المطلق لهرمون النمو. سيرمولين هو جزء من الهرمون متعدد الببتيد ويتكون تحديدًا من أول 29 حمض أميني من أصل 44 حمض في تركيبه. وكما هو مفهوم من اسمه، فإن النشاط البيولوجي للهرمون المطلق لهرمون النمو هو تحفيز تخليق هرمون النمو والذي يحدث في الغدة النخامية. وقد أظهرت الدراسات، أن ببتيد الهرمون المطلق لهرمون النمو يمكن أن يتم اقتطاعه جزئيًا دون التضحية بقدراته المنشطة لهرمون النمو.1 تم تطوير سيرمولين (GRF129NH2) بناءً على هذا البحث، ويشارك النشاط البيولوجي الكامل للهرمون المطلق لهرمون النمو فيما يتعلق بزيادة الإنتاج الداخلي لهرمون النمو. استنادا إلى تركيبه وطريقة عمله، يتم تصنيف سيرمولين كعامل مطلق لهرمون النمو أو مدر لإفراز هرمون النمو.

يستخدم سيرمولين كملح الأسيتات في الطب الإكلينيكي لتطبيقين أساسيين. الأول هو تشخيص قصور الغدة النخامية. يشمل هذا الإجراء قياس استجابة هرمون النمو خلال فترة تتراوح من ساعة إلى ساعتين بعد الحقن الوريدي البطئ لأسيتات سيرمولين.2 يجب أن يحقق محور الخصية النخامي الوطائي السليم زيادة متوقعة في مستوى هرمون النمو. التطبيق الطبي الثاني الشائع هو علاج نقص هرمون النمو عند الأطفال. كما هو الحال مع أدوية هرمون النمو المؤتلف، يمكن لسيرمولين أسيتات توفير فوائد الارتفاعات المتواصلة في هرمون النمو بما في ذلك إنتاج معزز لعامل النمو الشبيه بالأنسولين وزيادة الطول.3 سيرمولين هو دواء محدد المفعول للغاية وليس له تأثير على البرولاكتين أو الهرمون الملوتن أو الهرمون المنبه للجريب أو الأنسولين أو الكورتيزول أو الجلوكوز أو الجلوكاجون أو مستويات هرمون الغدة الدرقية.4 وهذا يضفي على إمكاناته العلاجية.

يهتم الرياضيون بأسيتات سيرمولين للأسباب نفسها التي يستخدمون لأجلها هرمون النمو البشري المؤتلف. من بين أمور أخرى، هرمون النمو لديه خصائص بنائية ومضادة للتقويض. قد يساعد ارتفاع مستوى هرمون النمو في نمو أنسجة عضلية جديدة، كما يعزز القوة ومستويات الطاقة والنسيج الضام. هرمون النمو هو أيضا عامل قوي لفقدان الدهون. إن خصائص هرمون النمو المحسنة للبنية الجسدية والأداء مقبولة على نطاق واسع من قبل لاعبي كمال الأجسام والمتنافسين كما هو الحال مع هرمون النمو المؤتلف. على الرغم من أن أسيتات سيرمولين لها تاريخ أقصر بكثير من الاستخدام، إلا أنه اكتسب قبولًا بين المجتمع كبديل لحقن هرمون النمو منخفضة الجرعة. كما أنه يحظى حاليًا بشعبية كبيرة كدواء مضاد للشيخوخة حيث يعمل أيضًا كبديل لهرمون النمو في علاج نقص هرمون النمو المرتبط بتقدم السن. عند مقارنة هذا الدواء مع هرمون النمو البشري المؤتلف، يبدو أن أسيتات سيرمولين أقل فعالية في ظل الظروف العلاجية العادية. خلال الدراسات الإكلينيكية، يبدو أن عددًا أقل من المرضى في المتوسط يستجيب بشكل إيجابي للعلاج مقارنة بسوماتروبين وبالنسبة لأولئك الذين يستجيبون للعلاج، غالباً ما تكون التحسينات أقل وضوحاً.5 ومع ذلك، سيكون من الخطأ استبعاد أسيتات سيرمولين كخيار علاجي قابل للتطبيق. على سبيل المثال، وجدت الدراسات أن أسيتات سيرمولين يمكن أن يؤدي إلى زيادة ملحوظة في زيادة الطول لدى الأطفال الذين يعانون من نقص هرمون النمو.6 وعلاوة على ذلك، يبدو أن هذه التحسينات تستمر بشكل جيد بعد عام واحد من العلاج.7 8 تتطور الأجسام المضادة للهرمون المطلق لهرمون النمو في بعض المرضى خلال العلاج الممتد، وقد تضعف من فعالية الدواء.9 لا تزال العلاقة البيولوجية الكاملة لهذا التفاعل وظهور الأجسام المضادة غير واضحة.

تم اعتماد سيرمولين في الولايات المتحدة لعلاج نقص هرمون النمو لدى الأطفال فقط. هناك افتقار في الدراسات المطولة لعلاج البالغين الذين يعانون من نقص هرمون النمو المرتبط بالتقدم في السن. بحثت أحد التحقيقات في آثار 2 ملجم من أسيتات سيرمولين يوميا لمدة 6 أسابيع في مجموعة من أحد عشر رجل مسن سليم (تتراوح أعمارهم بين 64 إلى 76 سنة) مع انخفاض مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 في الدورة الدموية.10 تم تسجيل قياسات مختلفة لتكوين وأداء الجسم في بداية ونهاية الدراسة. نتيجة للعلاج، كان هناك زيادة كبيرة في ناتج إطلاق هرمون النمو الليلي ومنطقة تحت المنحني لإطلاق هرمون النمو وأقصي إطلاق لهرمون النمو. وقد رافق ذلك تحسينات في بعض مقاييس القوة والتحمل بما في ذلك تمارين السحب العلوي والضغط على الكتف وتمارين البطن. العديد من القياسات الأخرى لم تصل لقيم إحصائية، وهو الأمر الذي قد تعكس قيود الدراسة مثل عدد الأفراد الصغير ومدة الاستخدام القصيرة.

بحثت دراسة أخرى في آثار أسيتات سيرمولين في مجموعة من الرجال الذين لديهم فيروس نقص المناعة البشرية مع الحثل الشحمي.11 يتميز الحثل الشحمي المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية بتوزيع الدهون بشكل غير طبيعي وكبت مستويات هرمون النمو. خلال هذا التحقيق، أعطي 31 رجلا تتراوح أعمارهم بين 18 إلى 60 سنة 1 ملجم من أسيتات سيرمولين أو دواء وهمي عن طريق الحقن تحت الجلد مرتين يوميًا لمدة 12 أسبوعًا. وكانت النتيجة الأولية للدراسة زيادة كبيرة في عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 في المجموعة التي كانت تتناول أسيتات سيرمولين (104 نانوجرام / مل مقابل 6 نانوجرام / مل). وقد صاحب ذلك زيادة ملحوظة في كتلة الجسم الخالية من الدهون (زيادة 9 كجم مقابل نقص 3 كجم) وانخفاض في الدهون الحشوية والدهون تحت الجلد. كان أسيتات سيرمولين جيد التحمل ولم ينتج عنه أي تغيير في علامات الصحة الأخرى بما في ذلك ضغط الدم أو الكوليسترول أو الدهون الثلاثية أو الأنسولين أو الهيموجلوبين. لم يقم أي من المشاركين بإيقاف العلاج بسبب الآثار الجانبية.

يمكن أن ينظر إلى أسيتات سيرمولين على أنه يوفر ميزة علاجية على هرمون النمو المؤتلف في بعض الحالات، حيث أنه من غير المحتمل أن يؤدي إلى زيادة في هرمون النمو بشكل مفرط. هذا يرجع إلى حقيقة أنه يعتمد على تخليق الجسم للهرمون بدلا من تناول أدوية خارجية. وبالتالي، من المرجح أن يساعد تثبيط ردود الفعل الخاص بعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 على وضع حد طبيعي للتأثير المحفز لهرمون النمو.12 وعلى هذا النحو، يتم التحكم بسهولة بمستويات الهرمون باستخدام أسيتات سيرمولين. في الظروف العادية، في حين أن سيرمولين سينتج ارتفاعات كبيرة في هرمون النمو وعامل النمو الشبيه بالأنسولين-1، يجب ألا تتجاوز هذه المستويات النهاية القصوى للنطاق الطبيعي.13 ونظرا لهذه الميزة، قد يكون أسيتات سيرمولين خيار أكثر راحة لبعض المرضى. يبدو أن الدراسات تدعم هذه الفكرة وتجد العديد من الفوائد الجسدية والاستقلابية لحقن هرمون النمو دون الإبلاغ عن نفس المشاكل مثل مقاومة الأنسولين أو احتباس السوائل أو آلام العضلات.

التاريخ:

تم تطوير أسيتات سيرمولين في أوائل الثمانينيات وتمت الموافقة على بيعه كدواء وصفة طبية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 1997. تم تقديمه إلى السوق تحت اسم العلامة التجارية جريف دياجنوستيك من قبل شركة التكنولوجيا الحيوية الدولية سيرونو. وكما يوحي الاسم، فقد تم تطويره في المقام الأول كأداة تشخيصية. تم استخدامه على وجه التحديد لتقييم قصور الغدة النخامية المحتمل في إنتاج هرمون النمو. ومع ذلك، ونظرا لتأثيره على مستويات هرمون النمو، فإن الدواء تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج نقص هرمون النمو لدى الأطفال. ومع ذلك، لم يتم وصف جريف على نطاق واسع وخاصة للاستخدامات المتعلقة بنقص هرمون النمو في مرحلة الطفولة، حيث لم يكن قادراً على التنافس مع السوماتروبين. في نهاية المطاف، أوقفت شركة سيرونو المنتج في أكتوبر 2008 مشيرة إلى مشاكل في توريد المكون الدوائي النشط.14 كانت هذه هي الشركة الوحيدة التي تصنع سيرمولين كمنتج تجاري في الولايات المتحدة، وبالتالي لم يعد متوفرًا كدواء في الصيدليات. لا تزال المادة الفعالة أسيتات سيرمولين تصنع من مورد واحد مرخص على الأقل، ولذلك لا يزال الدواء متوفرًا هنا كدواء مركب.

كيفية التزويد:

تم توفير جريف دياجنوستيك في أمبولات تحتوي على أسيتات سيرمولين مجفف بالتبريد بقدر ما يعادل 50 ميكروجرام من سيرمولين. يتم خلطه مع مادة مخففة معقمة (يتم توفيرها مع الدواء أيضًا) قبل الاستخدام. عادة ما تحتوي الإصدارات المركبة من هذا الدواء بين 3.0 و7.5 ملجم من أسيتات سيرمولين الجاف المجفف بالتبريد في زجاجة متعددة الجرعة. يجب خلط الدواء مع الماء أولا قبل الاستخدام. الخصائص الهيكلية:

أسيتات سيرمولين هو ملح الأسيتات لببتيد اصطناعي من 29 حمض أميني (GRF 1-29 NH 2) الذي يتوافق مع الجزء الأميني الطرفي من الهرمون المطلق لهرمون النمو البشري المكون من 44 حمض أميني.

التحذيرات:

يجب استخدام أسيتات سيرمولين بعناية في مرضى الصرع. السمنة أو قصور الغدة الدرقية غير المنظم أو ارتفاع السكر في الدم أو ارتفاع الأحماض الدهنية في البلازما قد يضعف فعالية السيرمولين. يجب إيقاف العلاج في المرضى الذين عولجوا من نقص هرمون النمو في مرحلة الطفولة بمجرد إغلاق مشاش العظام.

الآثار الجانبية:

الآثار الجانبية الأكثر شيوعا للعلاج بأسيتات سيرمولين هي ردود فعل في موضع الحقن مثل الألم والاحمرار والتورم. خلال التجارب الإكلينيكية، حدث ذلك الأمر في حوالي 17٪ من المرضى. وتشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعًا صعوبة في البلع والحكة والدوخة واحمرار الجلد والصداع والغثيان والتقيؤ وتغير الذوق وعدم الراحة والنعاس.

الاستخدام:

عندما يستخدم طبيًا لعلاج نقص هرمون النمو مجهول السبب في الأطفال قبل سن البلوغ مع فشل في النمو، يتم إعطاء أسيتات سيرمولين في حقن تحت الجلد بجرعة من 0.03 ملجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم مرة واحدة يوميًا في وقت النوم. يجب تغيير أماكن الحقن لتجنب التهيج أو تكون النسيج الندبي. عندما يستخدم لتقييم قدرة الغدة النخامية في البالغين، يتم إعطائه بالحقن الوريدي البطئ لـ 1.0 ميكروجرام / كيلوجرام من وزن الجسم في الصباح بعد الصيام طوال الليل عن تناول أي شيء. يتبع ذلك 60-120 دقيقة من أخذ عينات الدم الدورية لقياس إنتاج هرمون الغدة النخامية.

عند استخدامه لأغراض تحسين البنية الجسدية أو تحسين الأداء، يتم إعطاء أسيتات سيرمولين عن طريق الحقن تحت الجلد. يعطى عادة بجرعة من 0.2 إلى 0.5 ملجم في اليوم الواحد (200 – 500 ميكروجرام) والتي تعطى قبل النوم. ومع ذلك، تشير الدراسات إلى أن هذا الدواء أكثر فعالية عندما يتم إعطاؤه مرتين يوميًا .15 لذلك، يفضل غالبًا تقسيم الجرعة اليومية الكلية إلى تطبيقين، مرة صباحًا ومرة مساءً. عادة ما تستمر دورات أسيتات سيرمولين بين 8 و12 أسبوعًا. بعض أطباء مكافحة الشيخوخة سوف يصفون الدواء لفترات أطول من الوقت وفى دورات تستمر 24-48 أسبوعًا. الأمل هو أن الحفاظ على مستويات هرمون النمو التي تكون في مرحلة الشباب سيؤدي إلى تغييرات جسدية أكثر أهمية.

التوافر:

نظرًا لقيمته المالية المنخفضة في أسواق المستحضرات الدوائية العالمية، فإن أسيتات سيرمولين يتوفر بشكل محدود في جميع أنحاء العالم. المستحضرات الأكثر شيوعًا التي تم تحويلها للاستخدام في مجال كمال الأجسام المركبات المحضرة في الصيدليات الخاصة في الولايات المتحدة، وتلك التي يتم بيعها من قبل شركات توريد الأدوية البحثية في السوق الرمادية.

1 Stimulation of growth hormone secretion with human growth hormone releasing factors (GRF1-44, GRF1-40, GRF1-29) in normal subjects. Losa M, Schopohl J, Müller OA, von Werder K. Klin Wochenschr. 1984 Dec 3;62(23):1140-3.

2 Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brügmann G, Attanasio A, Blum WF, Bierich JR. Eur J Pediatr. 1986 Dec;145(6):485-92.

3 Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. Thorner M, Rochiccioli P, Colle M, Lanes R, Grunt J, Galazka A, Landy H, Eengrand P, Shah S.J Clin Endocrinol Metab. 1996 Mar;81(3):1189-96.

4 Growth hormone responses to growth hormone-releasing hormone (1-29)-NH2 and a D-Ala2 analog in normal men. Barron JL, Coy DH, Millar RP. Peptides. 1985 May-Jun;6(3):575-7.

5 A comparative study of growth hormone (GH) and GH-releasing hormone(1-29)-NH2 for stimulation of growth in children with GH deficiency. Chen RG, Shen YN, Yei J, Wang CF, Xie DH, Wang XH, Zhou JD, Chen CY, Wu YL, Gunnarsson R, et al. Acta Paediatr Suppl. 1993 Mar;388:32-5; discussion 36.

6 Sermorelin: a review of its use in the diagnosis and treatment of children with idiopathic growth hormone deficiency. Prakash A, Goa KL. BioDrugs. 1999 Aug;12(2):139-57.

7 Continuous subcutaneous GHRH(1-29)NH2 promotes growth over 1 year in short, slowly growing children. Brain CE, Hindmarsh PC, Brook CG. Clin Endocrinol (Oxf). 1990 Feb;32(2):153-63.

8 Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. Thorner M, Rochiccioli P, Colle M, Lanes R. et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Mar;81(3):1189-96.

9 Growth hormone (GH) profiles in response to continuous subcutaneous infusion of GH-releasing hormone(1-29)-NH2 in children with GH deficiency. Tauber MT, Pienkowski C, Pigeon P, Cataldi M, Rochiccioli P. Acta Paediatr Suppl. 1993 Mar;388:28-30; discussion 31.

10 Growth response to growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 compared with growth hormone. Neyzi O, Yordam N et al. Acta Paediatr Suppl. 1993 Mar;388:16-21; discussion 22.

11 Growth Hormone-Releasing Hormone in HIV-Infected Men With Lipodystrophy A Randomized Controlled Trial. Polyxeni Koutkia; Bridget Canavan; Jeff Breu; et al.JAMA, July 14, 2004—Vol 292, No. 2. 12 Somatomedin-C mediates growth hormone negative feedback by effects on both the hypothalamus and the pituitary.Berelowitz M, Szabo M, Frohman LA, Firestone S, Chu L, Hintz RL. Science. 1981 Jun 12;212(4500):1279-81.

13 Sermorelin: a better approach to management of adult-onset growth hormone insufficiency? Walker RF. Clin Interv Aging. 2006;1(4):307-8.

14 EMD Serono, Inc. to Discontinue Geref Diagnostic 8/5/2008

15 Effects of single nightly injections of growth hormone-releasing hormone (GHRH 1-29) in healthy elderly men. Vittone J, Blackman MR, Busby-Whitehead J. et al. Metabolism. 1997 Jan;46(1):89-96.