الوصف:

يعرف الأمينوجلوتيثيميد بشكل رئيسي كمثبط لتكوين الستيرويدات القشرية الكظرية. تتمثل وظيفته الأساسية في منع تحويل الكوليسترول إلى بريجنينولون وهو مطلوب للتخليق الحيوي للجلوكؤكوريتكويدات والكورتكويدات المعدنية الكظرية والاستروجين والأندروجين. الأمينوجلوتيثيميد هو مثبط غير محدد المستقبل وأيضا يمنع عدة خطوات أخرى في تخليق الستيرويدات بما في ذلك إضافة مجموعة الهيدروكسيل في C-11 وC-18 وC-21 وأرمتة الأندروجينات لأستروجين. يمكن استخدام العقار إكلينيكيا لعلاج سرطان الثدي المعتمد على الأستروجين ولعلاج متلازمة كوشينج وهي حالة يفرط فيها الجسم من إنتاج هرمون الكورتيزول. التأثير الذي يمكن أن تحدثه مادة الأمينوجلوتيثميد على إنتاج الكورتيزول والأستروجين هو ما يجعل هذا الدواء موضع اهتمام للرياضيين ولاعبي كمال الأجسام.

تثبيط الكورتيزول: في حين أن هرمون الكورتيزول ضروري للحياة، فإن مستوياته قد تختلف أيضًا بشكل كبير في النطاقات ‘الطبيعية’ اعتمادًا على الفرد وتدريبه وحالته الغذائية والعديد من العوامل الأيضية الشخصية الأخرى. لقد كان السعي المشترك في المجتمع الرياضي هو إيجاد طرق للتحكم (الحد) في إنتاج الكورتيزول. هذا لأنه في حين أن الأندروجينات تعطي خلايا العضلات محفزًا لزيادة تخليق البروتين، فإن الكورتيزول (وهو هرمون تقويضي) يعطي محفزًا للتكسر وإطلاق الأحماض الأمينية. إذا كان من الممكن الحد من هذا التحفيز التقويضي، من الممكن زيادة معدل تخليق البروتين الكلي نظريًا. وقد استخدم الأمينوجلوتيثيميد من قبل عدد من الرياضيين ولاعبي كمال الأجسام لهذا الغرض وعادة ما يدمج مع ستيرويدات بناية أندروجينية لأنه يقدم على مستوى منخفض من تثبيط الأندروجين. هذه الأدوية معًا بجرعات صغيرة نسبيًا كان يعتقد أنها يمكن أن تحول المعدل البنائي إلى التقويضي لصالح البنائي والهدف هو نمو عضلات جديدة. نتائج هذا الاستخدام كانت مختلطة.

عندما نظرت لأول مرة في مجال ألعاب القوى، كانت الأبحاث تقول أن أفضل طريقة لاستخدام الأمينوجلوتيثيميد هي كدواء مضاد للتقويض خافض للكورتيزول. هناك ظاهرة أطلق عليها ‘ adrenal escape phenomenon’، حيث لوحظ أنه بعد فترة قصيرة من الاستخدام المنتظم، يتفاعل جسمك مع مستويات الكورتيزول المنخفضة عن طريق زيادة إفراز هرمون آخر، ACTH (الهرمون المنبه لقشرة الكظر). زيادة هذا الهرمون يمكن أن تتغلب على نشاط الأمينوجلوتيثيميد، مما يجعل الجسم يستعيد مستوياته الأصلية من إنتاج الكورتيزول (يلغي فوائد تثبيط الكورتيزول).1 تعطى كمية معتدلة من الهيدروكورتيزون (20-30 ملجم يوميًا) للمرضى عند حدوث ذلك. وهذا يمكن أن يحافظ على نشاط الجلوكوكورتيكويد من الاختفاء التام، مما يمنع استجابة ACTH والسماح للدواء بالاحتفاظ بأثره.

ومع ذلك، بالنسبة للرياضيين، فإن تناول الجلوكوكورتيكويدات ربما يكون له نتائج عكسية بالنظر إلى الهدف المنشود. لذلك، تم تطبيق نظام لتناول الدواء لمدة يومين والتوقف عنه لمدة يومين كوسيلة لتأخير أو حتى تجنب هذه الظاهرة. هذه الاستراتيجية مبنية على النظريات والتجارب، ولكن لم تقم أي دراسات إكلينيكية بتقييم الأمينوجلوتيثيميد كعامل مضاد للتقويض.

من المهم أن نلاحظ أنه في حين يعتقد العديد من الناس أنهم استخدموا هذا الدواء كمضاد للتقويض، فإن القليل منهم قد أخذ الجرعة الصحيحة. يبدو أن أربعة أقراص في اليوم أو 1000 ملجم هي الجرعة الضرورية لتثبيط إنزيم الديمولاز (الانزيم المسؤول عن تحويل الكوليسترول إلى بريجنينولون، كما أنه الإنزيم المستهدف عند انخفاض الكورتيزول). أولئك الذين يتناولون هذه الجرعات العالية عادة ما يبلغون عن حدوث الإجهاد وعدم الراحة، مشيرين إلى أن هذا الدواء لا يمكن تحمل تناوله لمدة طويلة. اليوم، العديد من الرياضيين ولاعبي كمال الأجسام يقبلون أن الاستخدام الأصلي المقترح للأمينوجلوتيثيميد كدواء بنائي لاستيرويدي للعضلات لا يبدو مقبولا. الحالات الوحيدة التي سمع عنها هذا المؤلف عن هذا الدواء يستخدم بهذه الجرعات باستمرار مع ظهور أي نوع من الاستجابة الإيجابية كان في لاعبي كمال الأجسام المتنافسين يتناولون سيتيدرون بجرعات عالية قبل فترة قصيرة من المسابقة. وفد ادعوا أن الزيادة قصيرة المدي في معدل الأندروجين إلى الكورتيكوستيرويد ساعدت إلى حد كبير في زيادة فدراتهم على إظهار بنية جسدية قوية وأشادوا بالدواء على أنه عامل فعال للغاية في مرحلة ما قبل المسابقة. في حديث مع الراحل بول بورسين، لخص استخدام سيتيدرون قبل المسابقة قائلاً: ‘لدي خبرة كبيرة في استخدام الجرعات العالية. إنه يجعل الرياضيين كسالي وضعفاء. يبدو أنه يضفي تأثيرًا قبل العشرة أيام الأخيرة قبل العرض وهذا ما تم تجربته واختباره ‘.

تثبيط الأروماتاز: الأمينوجلوتيثيميد هو مثبط فعال للأروماتاز ويميل إلى تثبيط نشاط هذا الإنزيم بجرعات أقل بكثير مما هو مطلوب لتثبيط إنتاج الكورتيكوستيرويد.2 3 في حين أن الجرعة اليومية المطلوبة لتثبيط الكورتيزول هي 1000 ملجم، إلا أن الجرعة المطلوبة لخلق أقصي تثبيط للأروماتاز والأستروجين عادة ما تتراوح بين 250 ملجم و500 ملجم، وهى جرعة لا يلاحظ عندها منع شديد للستيرويدات الكظرية.

لا يبدو أن هناك فائدة إضافية لإضافة الكورتيزول من حيث معدل البقاء / الاستجابة بين مرضى سرطان الثدي، وذلك لأن ظاهرة adrenal escape phenomenonلا علاقة لها بقدرات الدواء كمثبط للأروماتاز. في النهاية، يبدو أننا لا نحتاج فقط إلى جرعة أعلى (1000 ملجم أو 4 أقراص في اليوم كحد أدنى) لتثبيط إنتاج الكورتيزول فعلا، ولكن أيضًا ليس هناك حاجة للرياضيين لتطبيق جدول الجرعة الدورية إذا كان الدواء يستخدم كمضاد للأستروجين.

عادة ما ينظر للأمينوجلوتيثيميد بشكل كبير بين الرياضيين ولاعبي كمال الأجسام كدواء للحفاظ على الأستروجين. أظهرت الدراسات أنه قادر على تقليل نشاط الأروماتاز بنسبة 92٪ بعد إعطاء 250 ملجم في اليوم. تظهر معدلات استجابة المرضي أيضًا أن الأمينوجلوتيثيميد يكون فعالًا على الأقل مثل التاموكسيفين في علاج الخلايا السرطانية المعتمدة على الأستروجين وأكثر فعالية في ظل ظروف معينة. ولكن نظرًا للنطاق الواسع من النشاط غير المحدد الذي ناقشناه، بما في ذلك التثبيط المحتمل ليس فقط لهرمون الأستروجين ولكن أيضًا للكورتيكوستيرويدات والألدوستيرون والأندروجينات، فإنه لا يُعتبر مفضلا بشكل كبير كمثبطات الأروماتاز الأحدث (الجيل الثاني والثالث) من حيث الفعالية والراحة المريض ولا يستخدم على نطاق واسع لهذا الغرض اليوم. ومع ذلك، لا يزال الرياضيون يميلون إلى اعتباره علاجًا فعالًا للآثار الجانبية الأستروجينية مثل التثدي وزيادة احتباس الماء وزيادة الدهون.

التاريخ:

تمت الموافقة على الأمينوجلوتيثيميد كدواء مضاد للتشنجات في عام 1960 من قبل إدارة الغذاء والدواء. كانت الآثار الجانبية شائعة الحدوث مع العلاج، بما في ذلك الدوار والدوخة وفقدان جزئي للسيطرة على الحركة. في عام 1966 ظهرت تقارير تظهر وجود قصور في الغدة الكظرية بعد استخدام الأمينوجلوتيثيميد. تم سحب الدواء من السوق الأمريكي باعتباره مضادًا للتشنجات في نفس العام نظرًا لآثاره المفهومة مؤخرًا على الغدة الكظرية. بحلول عام 1967، تم إعادة تقديم الدواء لغرض جديد وهو تثبيط نشاط الأروماتاز وعلاج سرطان الثدي. كان أحد أول مثبطات الأروماتاز التي تم بيعها بجانب التستولاكتون كعامل ‘الجيل الأول’ من هذا النوع. نظرا لتأثيراتها الجديدة على إنتاج الستيرويدات الكظري، وافقت إدارة الغذاء والدواء على استخدام الأمينوجلوتيثيميد لعلاج متلازمة كوشينج.

في أحد الأوقات، كان الأمينوجلوتيثيميد متاحًا تحت أسماء تجارية عديدة والكثير من الدول. كانت مستحضرات سيتيدرون ووأوريميتين من إنتاج شركة سيبا هي الأكثر شيوعًا، ويمكن العثور عليها في دول مثل الأرجنتين وأستراليا والنمسا والبرازيل وكندا وشيلي وجمهورية التشيك وفرنسا وألمانيا وهونغ كونغ أيرلندا وإسرائيل وإيطاليا وماليزيا وهولندا والنرويج ونيوزيلندا وروسيا وجنوب أفريقيا وإسبانيا والسويد وسويسرا والمملكة المتحدة والولايات المتحدة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن العثور على الدواء في بعض الأحيان تحت أسماء أخرى بما في ذلك أمينوبلاستين ورادازول وماموميت. ولكن الغالبية العظمى من مستحضرات الأمينوجلوتيثيميد الأصلية تم إيقافها منذ ذلك الحين. اليوم، لا يزال الدواء متاحا في عدد قليل جدا من البلدان، وعلى الأخص الولايات المتحدة (سيتيدرون) وروسيا (ماموميت) وهونغ كونغ (أورميتين) وأستراليا (سيتيدرون).

كيفية التزويد:

يتم تزويد الأمينوجلوتيثيميد بصورة أكثر شيوعا في أقراص من 250 ملجم.

الخصائص الهيكلية:

الأمينوجلوتيثيميد هو نظير للجلوتيثيميد. ويحمل الاسم الكيميائي 2-(4-Aminophenyl)-2ethylglutarimide;3-(4-Aminophenyl)-3-ethylpiperidine2,6-dione .

الآثار الجانبية:

وتشمل الآثار الجانبية المتكررة المرتبطة بالأمينوجلوتيثيميد التعب والدوخة والطفح الجلدي والحمى والغثيان. قد تشمل الآثار الجانبية الأخرى اضطرابات النوم والبلادة والاكتئاب والتقيؤ واضطرابات المعدة واختلال وظيفة الغدة الدرقية والترجل واليرقان وارتفاع مستويات الكوليسترول وتغيرات في تعداد خلايا الدم وارتفاع ضغط الدم. بالإضافة إلى ذلك، غالباً ما يلاحظ لاعبو كمال الأجسام والرياضيون الذين يتناولون جرعات عالية من الدواء بما يكفي لتعزيز كبت الكورتيزول أن المستويات المنخفضة من هذا الهرمون تسبب المزيد من الوج والألم في المفاصل عند محاولة رفع الأوزان الثقيلة. يبدو من المنطقي أن هذا قد يؤدي إلى زيادة التعرض للإصابات. يجب أن يكون المستخدمون حريصين على عدم الإفراط في النشاط خلال الفترات القصيرة التي يتم فيها استخدام هذا الدواء بجرعات عالية. معظم الآثار الجانبية المذكورة هنا هي الأكثر شيوعا مع نظام تناول الجرعات العالية التي تمنع إنتاج الغدة الكظرية من الكورتيزول وهي أقل شيوعا مع الرياضيين الذين يتناولون قرص أو قرصين يوميًا كمضاد للأستروجين. حتى في الجرعات المنخفضة قد يسبب الأمينوجلوتيثيميد تشوهات خلقية ويجب ألا يؤخذ أثناء الحمل.

الاستخدام:

يوصف الأمينوجلوتيثيميد طبياً لعلاج متلازمة كوشينج وسرطان الثدي النقيلي في النساء بعد سن اليأس وكعلاج مسكن للرجال المصابين بسرطان البروستاتا المتقدم. عندما يستخدم لعلاج متلازمة كوشينج، قد تتراوح الجرعة المستخدمة من 1000 ملجم إلى 2000 ملجم في اليوم الواحد وغالبًا ما يؤخذ بالتزامن مع 20-30 ملجم من الهيدروكورتيزون لتجنب ظاهرة الهروب من الكظر المذكورة أعلاه.

عادة ما يقوم الرياضيون ولاعبو كمال الأجسام الذين يستخدمون الأمينوجلوتيثيميد لتثبيط هرمون الكورتيزول بتناول جرعة مقدارها 1000 ملجم في اليوم وذلك عادة لفترات قصيرة من أسبوعين لثلاثة أسابيع أو أقل (10 أيام من الاستخدام قبل المسابقة مع بعض لاعبي كمال الأجسام). يمكن استخدام جدول جرعات لتناول الدواء يومين والتوقف عنه يومين في محاولة لزيادة فعالية الأمينوجلوتيثيميد لفترات أطول، ولكن عادة ما يتم تجاهل هذا الاستخدام بدلاً من الاستخدام اليومي لفترات قصيرة. تتراوح الجرعة الأكثر شيوعًا لتخفيف الآثار الجانبية الأستروجينية للستيرويدات البنائية الأندروجينية من 125 ملجم إلى 500 ملجم في اليوم (نصف قرص إلى قرصين) وكذلك يشبع استخدام قرص واحد (250 ملجم) في اليوم.

التوافر:

يتم إنتاج الأمينوجلوتيثيميد في عدد قليل من البلاد، وهو دواء باهظ الثمن إلى حد ما. على هذا النحو، قد يباع الدواء بقيمة دولارين لكل قرص في السوق السوداء. هذا الأمر بجانب قلة توافره قد حد بشكل كبير من استخدامه على نطاق واسع.

1 Inhibition of adrenal corticosteroid synthesis by aminoglutethimide: Studies on the mechanism of action. Dexter RN, FishmanLM, Ney RC et al. J Clin Endocrinol 27 (1967) 473-80

2 First generation aromatase inhibitors -aminoglutethimide and testololactone. Cocconi G. Breast Cancer Res Treat 1994;30(1):57-80

3 Stereoselective inhibition of aromatase by enantiomers of aminoglutethimide. Graves PE, Salhanick HA. Endocrinol 105 (1979) 52-57