Ácido Tauroursodesoxicólico Descripción:El ácido tauroursodesoxicólico, más comúnmente conocido como TUDCA, es una sal biliar que se encuentra de forma natural en el organismo. Cuando las sales biliares regulares llegan a los intestinos, las bacterias pueden metabolizarlas en UDCA y luego unirse a una molécula de taurina para convertirse en TUDCA.TUDCA es una sal biliar soluble en agua, que contrasta con las sales biliares regulares que poseen extremos solubles en agua y solubles en grasa y que confieren un efecto detergente. Esto es bueno para el propósito biológico de la sal biliar (emulsionar las grasas en los intestinos para ayudar con la absorción) pero cuando los ácidos biliares regresan al hígado, un estado clínico llamado colestasis que ocurre cuando el hígado no es saludable, estas sales biliares pueden ser dañinas para células destruyendo las membranas y una señalización de muerte celular. TUDCA y otras sales biliares solubles en agua como el UDCA compiten con esta toxicidad y, por lo tanto, protege indirectamente las células de la muerte.Además, parece que TUDCA es capaz de reducir el estrés en el retículo endoplásmico de cualquier célula; un orgánulo en las células que sirve como una autopista desde el núcleo hacia el citoplasma y ayuda en el plegado de proteínas. Al reducir el estrés del RE, TUDCA se ha implicado en una amplia gama de efectos metabólicos beneficiosos, como la reducción de la resistencia a la insulina y a la diabetes, y es un agente de protección neurológica. Sin embargo, los usos de TUDCA más allá del hígado son preliminares, mientras que el uso de TUDCA para ayudar a un hígado ya dañado es bastante fidedigno, ya que TUDCA se usa en entornos clínicos (hospitales) para tratar la colestasis.Historia:La bilis de oso, que contiene grandes cantidades de TUDCA, se ha utilizado en la medicina tradicional china durante más de 3000 años. Sin embargo, TUDCA obtenido de osos es extremadamente controvertido debido a preocupaciones por el bienestar animal.La bilis se extrae de los osos vivos en “granjas”, donde los osos se mantienen en pequeñas jaulas y se les somete tanto a heridas perpetuamente abiertas como a una cirugía invasiva constante, o se cazan osos salvajes por sus vesículas biliares. Estas prácticas persisten a pesar de que TUDCA puede sintetizarse químicamente.Sin embargo, TUDCA y UDCA hoy en día se producen principalmente de forma sintética. Los científicos están desarrollando continuamente nuevos métodos para la producción de TUDCA y UDCA a gran escala respetuosa con el medio ambiente y los animales, como a través de la fermentación de ciertas cepas bacterianas.Mecanismo de Acción:Los científicos proponen que TUDCA puede actuar de la siguiente manera:1- Incrementan la liberación de insulina inducida por glucosa a través de la vía AMPc / PKA, aumentando la sensibilidad a la insulina.2- Alivio del estrés del retículo endoplásmico (RE). El RE se asegura de que las proteínas se plieguen correctamente. Reduciendo la muerte celular programada (apoptosis) en células sanas.3- TUDCA evita que la molécula BAX llegue a la mitocondria. BAX hace que las mitocondrias liberen citocromo C, que hace que las enzimas (caspasas) inicien la apoptosis.4- Inactivación del promotor de muerte asociado a Bcl-2 (BAD), molécula implicada en la apoptosis.5- Elimina los ácidos biliares tóxicos del hígado y evita que dañen las células hepáticas.Efecto sobre la Masa Grasa y la Obesidad:Tiroides y Tasa MetabólicaSe ha descubierto que los Ácidos Biliares Circulantes (los que no se encuentran en el hígado, sino en la sangre) se correlacionan con el gasto de energía en los seres humanos. Con coeficientes de correlación de 0,648 en personas sanas y 0,833 en aquellos con cirrosis, a pesar que otros estudios más pequeños (n = 24) no encuentran tales correlaciones.Se ha demostrado in vitro que TUDCA aumenta el contenido de proteína y los niveles de ARNm para la enzima desyodasa D2 en células que expresan esta proteína normalmente; esta proteína convierte la hormona tiroidea T4 de actividad relativamente baja en T3, y la incubación con TUDCA fue capaz de duplicar el contenido de proteína de la enzima y aumentar los niveles de T3 a concentraciones entre 100-800 uM, alcanzando aumentos de tres veces en el nivel más alto. Aunque la respuesta tardía a la potencia máxima y la evidencia previa de que las desyodasas están reguladas postranscripcionalmente, los autores señalaron que el aumento en el ARNm de la desyodasa (Dio2) hace que sea poco probable que los efectos observados sean secundarios a la estabilización de proteínas.Cuando se administró a ratones a 0,5 mg / kg de peso corporal, TUDAC no pudo inducir la pérdida de grasa durante 7 días, pero indujo un cambio en el cociente respiratorio del 5% hacia el uso de ácidos grasos como sustrato. Los niveles séricos de T3 y T4 no cambiaron en estos animales, lo que sugiere un uso localizado de T3 o un mecanismo independiente de las hormonas tiroideas. Otro informe señaló disminuciones pequeñas pero estadísticamente significativas en el peso corporal en ratones durante 15-30 días, pero no especificó la dosis de TUDCA utilizada. Es posible que estos efectos se deban a un aumento de la actividad del receptor D2, que se ha demostrado en animales con 0,5% de ácido cólico en la dieta que indujo efectos similares, como un aumento de la tasa metabólica junto con una disminución del cociente respiratorio (indicativo de un mayor % de energía procedente de ácidos grasos).Estos mecanismos pueden ser relevantes para los humanos debido a que las células musculares expresan el mismo receptor D2, y se ha descubierto que al menos el ácido cólico aumenta el ARNm de miocitos humanos de este receptor (TGR5) y se encontraron tendencias similares con todos los ácidos biliares probados.AdipocinasSe ha observado que la supresión del contenido de adiponectina relacionada con la obesidad puede estar relacionada con el estrés del RE, y un estudio en ratas ha demostrado que TUDCA en la obesidad inducida por la dieta pudo aumentar los niveles de adiponectina circulante a través de la proteína DsbA-L.Después de la ingestión de 1.750 mg de TUDCA durante 4 semanas en personas obesas pero por lo demás sanas, no se observaron efectos significativos sobre la grasa corporal o el peso. La sensibilidad a la insulina mejoró en el músculo esquelético y el hígado, pero no en el tejido adiposo (grasa corporal) de estas personas. Esto difiere de los estudios previos con ratas y puede deberse a que la dosis en los estudios con ratas es mayor.Efectos Secundarios:Los usuarios toleran muy bien TUDCA. Sin embargo, todavía hay algunos efectos secundarios que vale la pena mencionar. Lo más importante es que NO debe consumir alcohol cuando usa TUDCA. Estudios mostraron que esto solo aumentaría el daño de su hígado en lugar de protegerlo. Un estudio realizado sobre el tratamiento del ácido tauroursodesoxicólico para la cirrosis biliar mostró que el único efecto secundario que notaron fue la diarrea. La diarrea solo se mostró en dosis altas de 1000 y 1500 mg. Los síntomas gastrointestinales son los efectos secundarios más conocidos del ácido tauroursodesoxicólico. A continuación, puede encontrar una lista que los usuarios informaron como efecto secundario: diarrea, estreñimiento, gases e distensión abdominal, dolor abdominal, náuseas, dolor de pecho.El uso de 500 mg de TUDCA al día durante un año (en personas después de un trasplante de hígado) no se asoció con ningún efecto adverso y en personas obesas por lo demás sanas se han tolerado bien dosis de 1750 mg durante un máximo de 4 semanas. En personas con cirrosis biliar primaria, 750 mg diarios durante 2 meses no se asoció con ningún efecto adverso y una población similar pudo tolerar 1.500 mg diarios durante 6 meses sin efectos adversos. Aunque TUDCA / UDCA han mostrado efectos beneficiosos en varios modelos experimentales y clínicos diferentes, como se ha señalado hasta ahora, un ensayo controlado aleatorizado que evalúa la eficacia del tratamiento con AUDC en pacientes con colangitis esclerosante primaria (CEP) sugiere que altas dosis durante largos períodos de tiempo puede ser tóxico. La PSC es una enfermedad hepática crónica rara caracterizada por fibrosis inflamatoria de los conductos biliares y típicamente se asocia con cirrosis biliar e hipertensión portal, que eventualmente progresa a insuficiencia hepática. En algunos casos, también se puede desarrollar colangiocarcinoma (cáncer de vías biliares).Dado el mal pronóstico de la CEP, se han realizado varios ensayos que prueban la eficacia del AUDC para tratar esta enfermedad. Unos pocos ensayos piloto que probaron el AUDC en un rango de dosis de 10-15 mg / kg de peso corporal / día mostraron mejoras en las enzimas hepáticas (un indicador de estrés hepático) y, en ciertos casos, la histología hepática (es decir, la aparición de secciones de biopsia hepática bajo un microscopio), aunque los síntomas del paciente no mejoraron. Dadas las mejoras prometedoras de los marcadores clínicos pero la falta de efecto sobre los síntomas en estos estudios piloto, los investigadores razonaron que la dosis y / o la duración del tratamiento con AUDC eran insuficientes para aliviar los síntomas. Esto se abordó en el ensayo Lindor, donde a los pacientes con CEP se les administró 28-30 mg / kg de peso corporal / día de AUDC o un placebo. Los tratamientos se asignaron de forma aleatoria, doble ciego y se tomaron biopsias de hígado antes del ensayo y después de 5 años. Los investigadores estaban examinando específicamente la capacidad del AUDC para reducir o retrasar los siguientes resultados primarios: desarrollo de cirrosis, cáncer de vías biliares, trasplante de hígado o muerte. Finalmente, el estudio se terminó después de 6 años, porque los pacientes que recibieron el tratamiento con AUDC estaban sustancialmente peor que los que tomaron el placebo. Aunque los niveles de enzimas hepáticas disminuyeron más en el grupo de AUDC, el 39% de estos pacientes alcanzaron uno de los resultados primarios al final del estudio. Por el contrario, solo el 19% de los pacientes que recibieron el placebo alcanzaron un criterio de valoración principal. En general, los pacientes que recibieron AUDC tenían 2,3 veces más probabilidades de alcanzar un criterio de valoración principal y 2,1 veces más probabilidades de morir o requerir un trasplante de hígado.Dosificación y Administración:Un estudio de dosis-respuesta de TUDCA probó dosis de 500 mg, 1000 mg y 1500 mg por día durante seis meses, y encontró que había poca diferencia entre las dosis de los marcadores hepáticos. 1500 mg fue el más eficaz en reducir los niveles de enzimas, mientras que 500 mg fue el más rentable. Un estudio sugirió 60 mg / kg / día como dosis tolerable y administrable para humanos. TUDCA tomado a 10-13 mg al día durante tres meses puede reducir los niveles de enzimas hepáticas. Los científicos utilizaron de 15 a 20 mg / kg de peso corporal de TUDCA para mejorar la composición de las sales biliares. En personas obesas por lo demás sanas, se han tolerado dosis de 1.750 mg al día durante hasta cuatro semanas. En pacientes con trasplante de hígado, 500 mg de TUDCA tomados diariamente durante un año no se asoció con ningún efecto adverso. En pacientes con CBP, se toleraron bien 750 mg de TUDCA al día durante dos meses. Otro estudio en pacientes con CBP encontró que 1500 mg de TUDCA al día durante seis meses también fue bien tolerado.Se ha demostrado una vez que 10-13 mg al día mejoran las tasas de regeneración hepática en una población clínicamente enferma y puede ser la estimación más baja de una dosis oral activa. Cuando se busca mejorar la composición de las sales biliares, una dosis de alrededor de 15-20 mg / kg de peso corporal de TUDCA parece mejor según un estudio. Se han observado beneficios a 1.750 mg diarios para la sensibilidad a la insulina en los músculos y el hígado, que es la dosis más alta utilizada para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso.
