BeschreibungBremelanotid, das unter dem Markennamen Vyleesi verkauft wird, ist ein Medikament zur Behandlung von geringem sexuellen Verlangen bei Frauen. Insbesondere wird es bei geringem sexuellen Verlangen eingesetzt, das vor der Menopause auftritt und nicht auf medizinische oder psychiatrische Probleme oder Probleme in der Beziehung zurückzuführen ist. Es wird durch eine Injektion direkt unter die Haut des Oberschenkels oder des Bauchs verabreicht. Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Übelkeit, Schmerzen an der Injektionsstelle und Kopfschmerzen. Es kann auch einen vorübergehenden Anstieg des Blutdrucks und eine Abnahme der Herzfrequenz nach jeder Dosis sowie eine Verdunkelung des Zahnfleisches, des Gesichts und der Brüste verursachen. Das Medikament ist ein Peptid und wirkt als Aktivierung der Melanocortin-Rezeptoren. Bremelanotid wurde 2019 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung zugelassen. Es wurde von Palatin Technologies entwickelt. In den Vereinigten Staaten wird es ab 2019 für 948 US-Dollar pro Dosis verkauft.GeschichteStudien in den frühen 1960er Jahren zeigten, dass die Verabreichung von α-MSH bei Ratten sexuelle Erregung auslöste, wodurch das Interesse an α-MSH geweckt wurde. In den 1980er Jahren begannen Wissenschaftler der University of Arizona mit der Entwicklung von α-MSH und Analoga als potenzielle sonnenlose Bräunungsmittel. Sie synthetisierten und testeten mehrere Analoga, darunter Melanotan-I und Melanotan-II. Sehr früh im Prozess führte einer der Wissenschaftler, Mac Hadley, der an sich selbst Experimente mit dem Peptid Melanotan II durchführte, sich selbst die doppelte Dosis, die er beabsichtigte, ein und erlebte eine achtstündige Erektion, zusammen mit Übelkeit und Erbrechen. Um dem Gerbstoff nachzugehen, wurde Melanotan-I von Competitive Technologies, einemim Auftrag der Universität von Arizona tätigen Technologietransferunternehmen, an ein australisches Start-up namens Epitan lizenziert, das 2006 seinen Namen in Clinuvel änderte.Zur Verfolgung des Mittels gegen sexuelle Funktionsstörungen wurde Melanotan II von Competitive Technologies an Palatin Technologies lizenziert. Palatin stellte die Entwicklung von Melanotan-II im Jahr 2000 ein und synthetisierte, patentierte und begann mit der Entwicklung von Bremelanotid, einem wahrscheinlichen Metaboliten von Melanotan-II, der sich von Melanotan-II dadurch unterscheidet, dass er eine Hydroxylgruppe hat, in der Melanotan-II ein Amid enthält. Competitive Technologies verklagte Palatin wegen Vertragsbruch und versuchte, das Eigentum an Bremelanotid zu beanspruchen; die Parteien einigten sich 2008, wobei Palatin die Rechte an Bremelanotid behielt, die Rechte an Melanotan-II an Competitive Technologies zurückgab und 800.000 Dollar zahlte. Im August 2004 unterzeichnete Palatin eine Vereinbarung mit King Pharmaceuticals zur gemeinsamen Entwicklung von Bremelanotid in den USA und zur gemeinsamen Lizenzierung außerhalb der USA; King zahlte Palatin im Voraus 20 Millionen Dollar.Palatin führte Phase-II-Studien mit intranasalem Melanotid sowohl bei der weiblichen sexuellen Dysfunktion (FSD) als auch bei der männlichen erektilen Dysfunktion (ED) durch, aber diese Studien wurden 2007 von der FDA aufgrund des erhöhten Blutdrucks bei den klinischen Versuchspersonen gestoppt; Palatin stellte die Entwicklung der intranasalen Formulierung 2008 ein. Im Bereich der ED wurden vier Studien durchgeführt, wobei die letzte eine 2008 veröffentlichte Phase IIb war. King kündigte die Vereinbarung über die gemeinsame Entwicklung, kurz nachdem die FDA die Studien gestoppt hatte. Das Medikament wurde dann so umformuliert, dass es durch Injektion verabreicht werden konnte, und die Studien wurden in der FSD fortgesetzt. Eine Phase-II-Dosisfindungsstudie bei FSD, bei der das Medikament 45 Minuten vor dem Sex verabreicht wurde, zeigte bei der höchsten Dosis vielversprechende Ergebnisse und nur vorübergehende Anzeichen von Bluthochdruck; zwei Phase-III-Studien wurden Ende 2014 gestartet. Palatin startete die Phase-III-Studien mit Bremelanotid, das über einen Autoinjektor verabreicht wurde. Im Jahr 2014 lizenzierte Palatin die europäischen Rechte an Bremelanotid für rund 10 Millionen Dollar an Gedeon Richter Plc. und Palatin erhielt eine Meilensteinzahlung von rund 3 Millionen Dollar beim Start der Phase-III-Studien in den USA. Im September 2016 kündigten Palatin und Gedeon RIchter diese Vereinbarung.Im November 2016 gab Palatin die Ergebnisse der Phase-III-Studien bekannt und begann kurz darauf mit der Suche nach einem Partner, um die Entwicklung in den USA abzuschließen. Im Januar 2017 vereinbarten Palatin und AMAG Pharmaceuticals, dass AMAG exklusiv die Entwicklung und Vermarktung von Melanotid in Nordamerika abschließen und gemeinsam an der Lizenzierung in anderen Gebieten arbeiten würde; AMAG stimmte zu, 60 Millionen US-Dollar im Voraus zu zahlen, bis zu 80 Millionen US-Dollar für regulatorische Meilensteine, bis zu 300 Millionen US-Dollar für Umsatzmeilensteine und gestaffelte Lizenzgebühren, die von hohen einstelligen bis niedrigen zweistelligen Prozentsätzen reichen.Ein Antrag auf ein neues Medikament zur Behandlung von Bremelanotid bei weiblichen sexuellen Funktionsstörungen wurde im Juni 2018 von der US Food and Drug Administration (FDA) angenommen, wobei das Zieldatum für den Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) auf den 23. März 2019 festgelegt wurde. Es wurde im Juni 2019 für den Einsatz in den Vereinigten Staaten genehmigt.Im November 2016 gab Palatin die Ergebnisse der Phase-III-Studien bekannt und begann kurz darauf mit der Suche nach einem Partner, um die Entwicklung in den USA abzuschließen. Im Januar 2017 vereinbarten Palatin und AMAG Pharmaceuticals, dass AMAG exklusiv die Entwicklung und Vermarktung von Melanotid in Nordamerika abschliessen und gemeinsam an der Lizenzierung in anderen Gebieten arbeiten würde; AMAG stimmte zu, 60 Millionen US-Dollar im Voraus zu zahlen, bis zu 80 Millionen US-Dollar für regulatorische Meilensteine, bis zu 300 Millionen US-Dollar für Umsatzmeilensteine und gestaffelte Lizenzgebühren im hohen einstelligen bis niedrigen zweistelligen Prozentbereich. Ein Antrag auf ein neues Medikament zur Behandlung von Bremelanotid bei weiblichen sexuellen Funktionsstörungen wurde im Juni 2018 von der US Food and Drug Administration (FDA) angenommen, wobei das Zieldatum für den Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) auf den 23. März 2019 festgelegt wurde. Es wurde im Juni 2019 für den Einsatz in den Vereinigten Staaten.VerwendetBremelanotid wird zur Behandlung der generalisierten hypoaktiven Störung des sexuellen Verlangens (HSDD) bei prämenopausalen Frauen eingesetzt. Insbesondere wird es nur bei Personen empfohlen, die an der Erkrankung leiden, ohne dass es eine zugrunde liegende Ursache gibt, wie z.B. medizinische, psychiatrische oder Beziehungsprobleme. Sie sollte mindestens 45 Minuten vor der erwarteten sexuellen Aktivität angewendet werden. Es wird nur eine Dosis pro 24 Stunden oder nicht mehr als acht Dosen pro Monatempfohlen. Sie sollte nach acht Wochen abgesetzt werden, wenn keine Besserung des sexuellen Verlangens und der damit verbundenen Belastung zu verzeichnen ist.WiderspruchAufgrund seiner Auswirkungen auf den Blutdruck (im Allgemeinen ein vorübergehender Anstieg des systolischen Blutdrucks um 6 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um 3 mmHg) gilt Bremelanotid bei Menschen mit unkontrolliertem Bluthochdruck oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen als kontraindiziert. Solange Bremelanotid nicht mehr als einmal an einem Tag angewendet wird, ist nicht zu erwarten, dass es zu schwerwiegenderen Blutdruckerhöhungen führt.PharmakokinetikDie Bioverfügbarkeit von Bremelanotid mit subkutaner Injektion liegt bei etwa 100%. Nach einer subkutanen Injektion von Melanotid treten nach etwa einer Stunde maximale Werte auf, wobei der Bereich von 0,5 bis 1,0 Stunden reicht. Die Plasmaproteinbindung von Bremelanotidbeträgt 21%. Bremelanotid wird durch Hydrolyse seiner Peptidbindungen metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Bremelanotid beträgt 2,7 Stunden, mit einem Bereich von 1,9 bis 4,0 Stunden. Bremelanotid wird zu 64,8% im Urin und zu 22,8% im Kot ausgeschieden.NebenwirkungenDie am häufigsten auftretende Nebenwirkung von Bremelanotid ist Übelkeit (40,0%), die für manche Menschen unerträglich sein kann. Die Einnahme von Medikamenten gegen Übelkeit (z.B. Ondansetron) vor der Verabreichung von Bremelanotid kann helfen, die Übelkeit zu verringern. Andere Nebenwirkungen können Spülungen (20,3%), Reaktionen an der Injektionsstelle (13,2%), Kopfschmerzen (11,3%), Erbrechen (4,8%), Husten (3,3%), Müdigkeit (3,2%), Hitzewallungen (2,7%), Parästhesie (2,6%), Schwindel (2,2%) und Nasenverstopfung (2,1%) sein. Verfärbungen der Haut, insbesondere Hyperpigmentierung, können auftreten – insbesondere wenn Bremelanotid mehr als achtmal in einem Monat verwendet wird. Die Verfärbung löst sich möglicherweise nicht auf, wenn die Anwendung von Melanotid eingestellt wird, und kann im Gesicht, am Zahnfleisch oder an der Brust auftreten. In Tierversuchen konnte selbst bei hohen Dosen keine negative Auswirkung von Bremelanotid auf die Fruchtbarkeit festgestellt werden.VerwaltungDie Bremelanotid-Injektion erfolgt als Lösung (Flüssigkeit) in einer vorgefüllten automatischen Injektionsvorrichtung zur subkutanen Injektion (unter die Haut). Die Injektion erfolgt in der Regel nach Bedarf, mindestens 45 Minuten vor der sexuellen Aktivität. Sie und Ihr Arzt werden den besten Zeitpunkt für die Injektion von Bremelanotid bestimmen, je nachdem, wie gut das Medikament bei Ihnen wirkt und welche Nebenwirkungen Sie erleben. Befolgen Sie sorgfältig die Anweisungen auf dem Etikett Ihres Rezeptes und bitten Sie Ihren Arzt oder Apotheker, Ihnen alle Teile zu erklären, die Sie nicht verstehen. Verwenden Sie die Bremelanotid-Injektion genaunach Vorschrift. Verwenden Sie nicht mehr oder weniger davon oder wenden Sie es öfter an als von Ihrem Arzt verschrieben. Spritzen Sie nicht mehr als eine Dosis Bremelanotid innerhalb von 24 Stunden. Spritzen Sie nicht mehr als 8 Dosen Bremelanotid innerhalb eines Monats.Bevor Sie die Bremelanotid-Injektion zum ersten Mal selbst anwenden, lesen Sie die Anweisungen des Herstellers sorgfältig durch. Bitten Sie Ihren Arzt oder Apotheker, Ihnen zu zeigen, wie Sie es injizieren. Fragen Sie unbedingt Ihren Apotheker oder Arzt, wenn Sie Fragen zur Injektion dieses Medikaments haben. Verwenden Sie bei jeder Injektion eine neue, vorgefüllte automatische Injektionshilfe. Verwenden Sie automatische Injektionshilfen nicht wieder oder teilen Sie sie nicht. Entsorgen Sie gebrauchte automatische Injektionshilfen in einem pannensicheren Behälter, der für Kinder unerreichbar ist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker darüber, wie Sie den durchstichsicheren Behälter entsorgen können. Sie sollten die Bremelanotid-Injektion in die Haut der Magengegend oder in die Vorderseite des Oberschenkels injizieren. Vermeiden Sie die Injektion im 2-Zoll-Bereich um den Bauchnabel herum. Injizieren Sie nicht in Bereiche, in denen die Haut gereizt, wund, gequetscht, gerötet, hart oder vernarbt ist. Spritzen Sie nicht durch Ihre Kleidung. Wählen Sie bei jeder Injektion eine andere Stelle. Schauen Sie sich immer Ihre Bremelanotidlösung an, bevor Sie sie injizieren. Sie sollte klar und frei von Partikeln sein. Verwenden Sie keine Bremelanotidlösung, wenn sie trüb oder gefärbt ist oder Partikel enthält. Wenn sich Ihre Symptome nach 8 Wochen Behandlung nicht bessern, rufen Sie Ihren Arzt an. Bitten Sie Ihren Apotheker oder Arzt um eine Kopie der Herstellerinformation für den Patienten.DosierungDie Dosierung für die hypoaktive Störung des sexuellen Verlangens beträgt 1,75 mg SC nach Bedarf, mindestens 45 Minuten vor der erwarteten sexuellen Aktivität. Verabreichen Sie nicht mehr als 1 Dosis/24 Stunden. Mehr als 8 Dosen/Monat werden nicht empfohlen. Die Dauer der Wirksamkeit nach jeder Dosis ist unbekannt; dasoptimale Verabreichungsfenster ist nicht vollständig charakterisiert worden.Die Wirksamkeit aufeinanderfolgender Dosen innerhalb von 24 Stunden wurde nicht festgestellt, und die Verabreichung von eng beieinander liegenden Dosen kann das Risiko additiver Effekte auf den Blutdruck erhöhen.
