Cardarine (GW501516, GW516) Beschreibung: Cardarine ist ein PPARD-Rezeptor-Agonist (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta). Dieser Rezeptor spielt eine wichtige Rolle im menschlichen Stoffwechsel, da er an der Regulation von Genen beteiligt ist, die den Transport und die Oxidation von Fettsäuren unterstützen. PPARD-Agonisten sind derzeit in der medizinischen Forschung von großem Interesse, da sie das Potenzial haben, Bereiche wie Insulinsensitivität, Glukosetoleranz und Lipidbalance zu beeinflussen. Darüber hinaus können sie bei Erkrankungen wie Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes und hohem Cholesterinspiegel einen therapeutischen Nutzen bieten. Cardarine ist ein Forschungsmedikament, das sich zur Verbesserung des HDL-Cholesterins bei Patienten mit Dyslipidämie entwickelt hat. Als PPARD-Agonist hat Cardarine verschiedene Wirkungen, die für die Sport- und Fitness-Community von Interesse sind. Erstens kann seine Verwendung zu einer Verschiebung des Energiestoffwechsels führen, die Glukoseverwertung verringern und die Fähigkeit zur Fettsäureoxidation erhöhen.1 Es kann auch die Glykogenspeicherung im Muskelgewebe begünstigen, die Energieeffizienz von ATP und die Ausdauer verbessern.2 3 In frühen Tierversuchen wurde die Laufleistung von Mäusen drastisch erhöht.4 Diese drastische Verschiebung der Verwendung von Fett zur Energiegewinnung kann die Körperzusammensetzung weiter verbessern. In diesem Zusammenhang wurde Cardarine bei Tierversuchen und Berichten von Anekdoten von Menschen mit einer signifikanten Reduktion des Körperfetts in Verbindung gebracht. Die vielleicht interessanteste PPARD-Aktivierung erhöht die Mitochondrien-Biogenese in den Muskeln. Dies kann das Muskelgewebe tatsächlich umformen. In Studien mit trainierten und nicht trainierten Mäusen führte Cardarine dazu, dass Muskelfasern mit schnellem Twitch in langsame Twitch-Fasern umgewandelt wurden. Letztere verwenden Sauerstoff für ATPEnergie und sind weniger anfällig für Ermüdung. Langsam zuckende Fasern werden auch stärker bei Ausdauer- gegenüber Kraftsportler ausgebildet. Wiederum kann dieser Effekt die Ausdauer des Trainings erheblich verbessern. Cardarine wird oft als Übungsnachahmung bezeichnet, da es diese Veränderungen im Stoffwechsel und in der Zusammensetzung der Ballaststoffe bewirken kann, die wir normalerweise mit Ausdauertraining verbinden. Cardarine hat die vorläufigen klinischen Sicherheitsstudien der Phase 15 und die klinischen Studien der Phase II erfolgreich abgeschlossen.6 Die Phase-II-Studie untersuchte die Auswirkungen von 2,5, 5 und 10 mg pro Tag über 12 Wochen bei 268 Patienten mit niedrigen HDL-Spiegeln. Während dieser Untersuchung wurde gezeigt, dass der Wirkstoff die Serumlipide signifikant verbessert, wobei die Dosis von 10 mg am stärksten wirkt. Dies erhöhte das HDL-Cholesterin (gut) um ungefähr 17% und verringerte LDL und Triglyceride um 7% bzw. 17%. Eine weitere Analyse der Partikelgröße deutet auf kardioprotektive Veränderungen hin.
Das Körpergewicht stieg ebenfalls um 1,3 kg. Es wurde keine Analyse der Magermuskulanz gegenüber der Fettmasse durchgeführt, jedoch würde eine Erhöhung des LBM-Kompartiments mit den Stoffwechseländerungen übereinstimmen, die von einem PPARDAgonisten erwartet werden. Im Jahr 2009 zog GSK seinen Antrag für neue Arzneimittel zurück. Cardarine wurde offiziell aus der Entwicklung genommen. In präklinischen Langzeitsicherheitsstudien hatte das Medikament bei allen getesteten Dosen Krebs bei Tieren ausgelöst.7 8 Neoplasmen traten in der Leber, der Blase, der Schilddrüse, der Zunge, dem Magen, der Haut, den Hoden, den Augen und der Gebärmutter auf. Mit diesen Befunden wird das Medikament wahrscheinlich nicht weiter verankommen. Diese Studien werden in der Sportgemeinschaft häufig für die Verwendung von hohen Dosen und einer längeren Dauer kritisiert. Dies mag zwar zutreffen, aber diese Art von Tests ist auch Standard für präklinische Sicherheitsbewertungen. Die niedrigste verwendete Dosis, die ebenfalls als karzinogen eingestuft wurde, betrug 5 mg/kg pro Tag. Wenn man sie artenübergreifend berechnet, beträgt das grobe Äquivalent 65 mg für einen 80 kg schweren Menschen. Wesentliche Punkte: • Verbessert die Fettoxidation • Umbau von Muskelfasern • Verbessert die Ausdauer • Verbessert Lipide • Sicherheitsstudie fehlgeschlagen. Mögliches Karzinogen. Geschichte: Cardarine wurde vom US-amerikanischen Biotechnologieunternehmen Ligand Pharmaceuticals entwickelt. Dieses Medikament entstand im Rahmen einer Vereinbarung, die das Unternehmen 1992 mit GlaxoSmithKline (GSK) unterzeichnete, die sich auf die gemeinsame Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen konzentrierte.9 Vorbehaltlich dieser Vereinbarung würde GSK weltweit exklusive Rechte an Cardarine erhalten. GSK würde die weitere Entwicklung finanzieren, und Ligand würde beträchtliche Lizenzgebühren und Meilensteinzahlungen erhalten, wenn das Medikament in den Untersuchungsstadien vorankommt. Das erste Auftreten von Cardarine in der medizinischen Literatur erfolgte im Jahr 2001, als seine Wirkung auf den umgekehrten Cholesterintransport untersucht wurde.10 Einige Jahre lang schien es im Zusammenhang mit diesem Wirkstoff eine Reihe von Forschungsaktivitäten zu geben. Das Medikament erschien in zahlreichen Tierversuchen und trat dann in die Phase-I-Studien am Menschen ein. Ligand kündigte im Jahr 2004 den Erhalt einer Meilensteinzahlung in Höhe von einer Million US-Dollar an, als GSK die Entscheidung bekanntgab, die Phase-II-Studien fortzusetzen. Das Medikament schien sich auf einem starken Entwicklungsweg zu befinden. Es wurde jedoch 2009 eingestellt, als Langzeitstudien an Tieren eine karzinogene Wirkung zeigten (siehe: Beschreibung). Im Jahr 2013 veröffentlichte die Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) eine Pressemitteilung, in der die Öffentlichkeit auf die ‘schwerwiegenden Toxizitäten’ hingewiesen wurde, die bei vorklinischen Tests mit Cardarine entdeckt wurden.11 Diese Erklärung ist das Ergebnis einer aufkommenden Zusammenarbeit zwischen GSK und WADA, bei der Informationen ausgetauscht wurden. GSK hatte offenbar von der Verfügbarkeit von Cardarine auf dem Schwarzmarkt erfahren. Die WADA erfuhr von der potenziellen Karzinogenität des Arzneimittels. Wie erwartet wird Cardarin auf der Liste der verbotenen Substanzen der WADA aufgeführt.12 Die Verwendung kann jetzt während eines Dopingtests erkannt werden.13 Versorgung: Cardarine ist nicht als pharmazeutisches Produkt erhältlich. Standarddosisinformationen sind nicht verfügbar. Bei der Verwendung in klinischen Studien wurde Cardarine in Tabletten mit 2,5, 5 und 10 mg hergestellt. Als Forschungsverbindung ist es sowohl in eingekapselter Pulverform als auch als flüssige Suspension zu finden. Es wird normalerweise in einer Dosierung von 10 mg in Kapseln und 20 mg/ml für flüssige orale Suspensionen verabreicht. Strukturelle Eigenschaften: Cardarine ist eine von Thiazolyl abgeleitete Verbindung. Es hat den chemischen Namen 2-[2-Methyl-4-[[[4-methyl-2-[4( t r I f l u o r o m e t h y l ) p h e n y I ] – 5 – thiazolyl]methyl]thio]phenoxy]- essigsäure. Warnungen: Cardarine ist ein nicht zugelassenes neues Medikament. Zu diesem Zeitpunkt fehlt ein umfassendes Verständnis seiner Sicherheit und Neigung zu Nebenwirkungen beim Menschen. Darüber hinaus gibt uns das Absetzen menschlicher Studien in Kombination mit auffallenden Tierkarzinogenitätsdaten Anlass zu ernsten Bedenken hinsichtlich der Sicherheit. Es müssten weitere Forschungen durchgeführt werden, bevor es für den menschlichen Gebrauch als sicher angesehen werden kann, was zum jetzigen Zeitpunkt nicht wahrscheinlich erscheint. Nebenwirkungen: Während der Humanstudien der Phase I und II war Cardarine gut verträglich. Es wurden keine signifikanten Nebenwirkungen gemeldet. Eine Untersuchung der Leberenzyme (AST und ALT), der Hämatologie (Blutzellenzählung) und der Nierenfunktionstests (Kreatinin) ergab bei täglicher Verabreichung von 10 mg keine Veränderungen. Auch hier sind die möglichen Nebenwirkungen dieses Medikaments nicht vollständig charakterisiert worden. Verabreichung: Cardarine wird oral eingenommen. Dieses Medikament ist nicht für die Anwendung beim Menschen zugelassen. Verhaltensleitlinien sind nicht verfügbar. In klinischen Studien betrug die täglich getestete maximale therapeutische Dosierung beim Menschen 10 mg. Bei Verwendung zur Verbesserung des Körper- oder Leistungsverhaltens wird Cardarine am häufigsten in einer Dosierung von 10-20 mg pro Tag eingenommen. Dies wird in einer Episode verabreicht, häufig vor dem Training an Trainingstagen. Zyklen von Cardarine dauern normalerweise 6 bis 12 Wochen. Verfügbarkeit: Es sind keine kommerziellen Präparate bekannt, die Cardarine enthalten. Dieses Medikament ist derzeit nur als Forschungssubstanz erhältlich. 1 Lipids, Lipoproteins, and Peroxisome Proliferator Activated ReceptorDelta Sprecher DL 2007 2 Regulation of Muscle Fiber Type and Running Endurance by PPARd. YongXu Wang et al. PLoS Biol 2(10): e294 3 Exercise-Induced AMPK Activation Does Not Interfere with Muscle Hypertrophy in Response to Resistance Training in Men Lundberg TR, Fernandez-Gonzalo R, Tesch PA. 2014 4 A metabolomic study of the PPAR%o agonist GW501516 for enhancing running endurance in Kunming mice. Wei Chen et al. Scientific Reports 5:09884. DOI: 10.1038/srep09884 5 Activation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)%o Promotes Reversal of Multiple Metabolic Abnormalities, Reduces Oxidative Stress, and increases Fatty Acid Oxidation in Moderately Obese Men. Ulf Risérus et al. Diabetes 2008 Feb;57(2): 332-339. 6 Lipid Effects of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-%o Agonist GW501516 in Subjects With Low High-Density Lipoprotein Cholesterol. Characteristics of Metabolic Syndrome. Eric J. Olson, Gregory L. Pearce, Nigel P.Jones, Dennis L. Sprecher. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2289- 2294. 7 MOUSE CARCINOGENICITY STUDY WITH GW501516, A PPAR DELTA AGONIST. S.J. Newsholme, W. S. Dunsford, T. Brodie, C. Brennan, M. Brown and L. E. Geiger. The Toxicologist. Volume 108, Number 1, March 2009 8 Rat Carcinogenicity Study With GW501516, a PPAR Delta Agonist L.E. Geiger, W.S.Dunsford, D.J. Lewis, C. Brennan, K.C.Liu and S.J. Newsholme. The Toxicologist. Volume 108, Number 1, March 2009 9 Form 10-K filing for Ligand Pharmaceuticals, Fiscal Year ending December 31, 2001. 10 A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport. Oliver WR Jr. et al. Proc Natl Acad Sci US A. 2001 Apr 24;98(9):5306-11. Epub 2001 Apr 17. 11 WADA issues alert on GW501516. March 21, 2013 www.wadaama.org 12 Telmisartan as Metabolic Modulator: A New Perspective in Sports Doping? Sanchis-Gomar F, Lippi G. 2012 13 Synthesis, mass spectrometric characterization, and analysis of the PPAR%o agonist GW1516 and its major human metabolites: targets in sports drug testing. Thevis M, Möller I, Beuck S, Schänzer W. et al. Methods Mol Biol. 2013;952:301-12. doi: 10.1007/978-1-62703-155- 4_22.