Cytadren® (Aminoglutethimid) Beschreibung: Aminoglutethimid wird hauptsächlich als Inhibitor der Synthese adrenokortikaler Steroide genutzt. Seine Hauptfunktion besteht darin, die Umwandlung von Cholesterin zu Pregnenolon zu blockieren, das für die Biosynthese von Nebennierenglukokortikoiden, Mineralokortikoiden, Östrogenen und Androgenen erforderlich ist. Aminoglutethimid ist ein unspezifischer Inhibitor und blockiert auch mehrere andere Schritte in der Steroidsynthese, einschließlich der Hydroxylierung bei C-11, C-18 und C-21 und der Aromatisierung von Androgenen zu Östrogenen. Das Medikament kann klinisch zur Behandlung von östrogenabhängigem Brustkrebs und zur Behandlung des CushingSyndroms verwendet werden, bei dem der Körper das Hormon Cortisol überproduziert. Die Wirkung, die Aminogluthethimid auf die Cortisol- und Östrogenproduktion haben kann, macht dieses Medikament für Athleten und Bodybuilder interessant. Cortisol-Hemmung: Während Cortisol ein lebenswichtiges Hormon ist, können seine Spiegel innerhalb ‘normaler’ Bereiche stark variieren, abhängig von der jeweiligen Person, ihrem Trainingsund Ernährungszustand und vielen anderen persönlichen Stoffwechselfaktoren. In der Sportgemeinschaft war es üblich, Wege zu finden, um die Cortisolproduktion zu kontrollieren (zu begrenzen). Das liegt daran, dass Androgene Ihren Muskelzellen eine Nachricht geben, um die Proteinsynthese zu erhöhen, während Cortisol (ein katabolisches Hormon) die Botschaft zum Abbau und zur Freisetzung von Aminosäuren vermittelt. Wenn man diese katabolische Nachricht einschränken kann, sollte die Nettoproteinsynthese theoretisch erhöht werden. Aminoglutethimid wurde zu diesem Zweck von einer Reihe von Athleten und Bodybuildern verwendet, üblicherweise in Kombination mit anabolen/androgenen Steroiden, da es eine geringe Androgenhemmung aufweist. Zusammen mit einer relativ geringen Dosis wurde angenommen, man könnte das Verhältnis von anabolen zu katabolen Hormonen zugunsten der erstgenannten verändern, wobei das Ziel neues Muskelwachstum ist. Die Ergebnisse für diese Verwendung wurden gemischt. Bei der ersten Betrachtung im Bereich der Leichtathletik war es jedoch unerheblich, inwieweit Aminoglutethimid als Cortisolsenkendes Anti-Katabolikum eingesetzt werden kann. Gemäß dem ‘adrenal escape phenomenon’ wurde festgestellt, dass Ihr Körper nach einer kurzen regelmäßigen Anwendung häufig auf einen niedrigeren Cortisol-Spiegel reagiert, indem er die Freisetzung eines anderen Hormons erhöht – ACTH (adrenocorticotropic hormone). Erhöhtes ACTH könnte die Aktivität von Aminoglutethimid überwinden, was zur Folge hat, dass der Körper seine ursprüngliche Produktion von Cortisol wieder aufnimmt (wodurch die Vorteile der Cortisolhemmung aufgehoben werden).1 In diesem Fall wird den Patienten eine moderate Menge Hydrocortison (20-30 mg täglich) verabreicht. Dies kann verhindern, dass die Glukokortikoidaktivität vollständig abnimmt, die ACTH-Reaktion verhindert und das Arzneimittel seine Wirkung beibehalten kann.
Für Sportler wäre die Ergänzung von Glukokortikoiden angesichts des gewünschten Ziels jedoch wahrscheinlich kontraproduktiv. Eine Verabreichung für 2 Tage, gefolgt von 2 Tagen Abstinenz wurde daher eingeführt, um das Phänomen der Nebennierenflucht zu verzögern oder sogar zu vermeiden. Diese Strategie basiert jedoch auf Theorie und Experimenten, und in keiner klinischen Studie wurde Aminiglutethimid als antikatabolisches Mittel bewertet. Es ist wichtig anzumerken, dass, während viele Leute glauben, dass sie dieses Medikament als Anti-Katabolikum verwendet haben, nur wenige tatsächlich die richtige Dosis eingenommen haben. Vier Tabletten oder 1.000 mg pro Tag scheinen notwendig zu sein, um das Demolaseenzym (das für die Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon verantwortliche Enzym und das Ziel, wenn reduziertes Cortisol erwünscht ist) signifikant zu hemmen. Diejenigen, die dieses Risiko wagen, berichten häufig über Müdigkeit und Unbehagen, und erklären, dass das Medikament für jede Art von längerer Verwendung unerträglich ist. Viele Sportler und Bodybuilder erkennen heute an, dass die ursprünglich vorgeschlagene Verwendung von Aminogluthethimid als nicht-steroider Muskelaufbaustoff nicht plausibel erscheint. Die einzigen Fälle, in denen dieser Autor wirklich davon gehört hat, dass dieses Medikament in einer solchen Dosierung konsistent mit jeder Art von positiver Reaktion verwendet wurde, waren Bodybuilder, die kurz vor einem Wettkampf hochdosiertes Cytadren einnahmen. Sie behaupteten, der kurzfristige Anstieg des Androgen-Kortikosteroid-Verhältnisses habe ihre Fähigkeiten stark unterstützt, einen harten und dichten Körper zu zeigen, und sehen den Wirkstoff als wirklich wirksamen Wirkstoff vor einem Wettbewerb. In einem Gespräch mit dem verstorbenen Paul Borresen fasste er die Verwendung von Cytadren vor dem Wettbewerb zusammen und sagte: ‘Ich habe beträchtliche Erfahrungen mit der Verwendung von hohen Dosen gemacht. Es macht Athleten schläfrig und schwach. Es scheint die letzten zehn Tage vor einer Show zu helfen, und das hat sich bewährt.’ Aromatasehemmung: Aminoglutethimid ist ein wirksamer Aromataseinhibitor und neigt dazu, die Aktivität dieses Enzyms bei einer viel niedrigeren Dosierung zu hemmen, als dies für die Hemmung der Corticosteroidproduktion erforderlich ist.2 3 Während eine tägliche Dosis von 1000 mg typischerweise erforderlich ist, um Cortisol zu hemmen, wird die maximale Unterdrückung der Aromatase- und Östrogenspiegel typischerweise bei einer Dosierung zwischen 250 mg und 500 mg erreicht, ein Punkt, an dem keine starke Blockierung der Nebennierensteroide zu bemerken ist. Es scheint auch keinen zusätzlichen Nutzen zu geben, wenn Cortisol hinsichtlich der Überlebens-/Ansprechrate bei Brustkrebspatienten hinzugefügt wird, was auf die Tatsache hinweist, dass das ‘adrenal escape phenomenon’ wenig mit seinen Fähigkeiten als Aromataseinhibitor in Beziehung steht. Letztendlich scheint es, dass wir nicht nur eine höhere Dosis benötigen (mindestens 1.000 mg oder 4 Tabletten pro Tag), um die Cortisolproduktion wirklich zu hemmen, sondern auch, dass es nicht erforderlich ist, dass ein Athlet einen wechselnden Dosierungsplan nutzt, wenn das Medikament als Antiöstrogen verwendet wird. Aminoglutethimid wird von Athleten und Bodybuildern in der Regel als Mittel zur Aufrechterhaltung von Östrogen angesehen. Studien haben gezeigt, dass es in der Lage ist, die Aromataseaktivität nach Verabreichung von 250 mg pro Tag um bis zu 92% zu senken. Die Ansprechraten der Patienten zeigen auch, dass Aminoglutethimid bei der Behandlung von Östrogenabhängigen Krebszellen mindestens genauso wirksam ist wie die Tamoxifen-Therapie, und unter bestimmten Bedingungen sogar wirksamer ist. Aufgrund seines diskutierten breiten Spektrums unspezifischer Aktivitäten, einschließlich der potenziellen Hemmung nicht nur von Östrogenen, sondern auch von Corticosteroiden, Aldosteron und Androgenen, wird es nicht als neuerer (zweite und dritte Generation) Aromataseinhibitoren angesehen. Das gilt hinsichtlich des Patientenkomforts und der Wirksamkeit und ist heute für diesen Zweck nicht weit verbreitet. Athleten neigen jedoch immer noch dazu, es als wirksames Mittel gegen östrogene Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, erhöhte Wassereinlagerungen und Fettzunahme zu betrachten. Geschichte: Aminoglutethimid wurde 1960 von der FDA als Antikonvulsivum zugelassen. Nebenwirkungen waren jedoch bei der Behandlung üblich, einschließlich Schläfrigkeit, Schwindel und teilweisem Verlust der motorischen Kontrolle. Im Jahr 1966 wurde über Nebenniereninsuffizienz nach Anwendung von Aminoglutethimid berichtet. Im selben Jahr wurde das Medikament aufgrund seiner kürzlich bekannten Auswirkungen auf die Nebenniere als Antikonvulsivum vom amerikanischen Markt genommen. 1967 wurde das Medikament jedoch für einen neuen Zweck wieder eingeführt, nämlich die Hemmung der Aromataseaktivität und die Behandlung von Brustkrebs. Es war einer der ersten verkauften Aromatasehemmer und wird neben Testolacton als Mittel der ersten Generation dieses Typs identifiziert. Aufgrund ihrer neuartigen Auswirkungen auf die Nebennierensteroid-Produktion hat die US-amerikanische FDA auch die Zulassung für die Verwendung von Aminoglutethimid zur Behandlung des CushingSyndroms erteilt. Einmal war Aminoglutethimid unter zahlreichen Markennamen und in mehr als zwei Dutzend Ländern erhältlich. Cibas Cytadrenund Orimeten-Präparate waren bei weitem die häufigsten und wurden in Ländern wie Argentinien, Australien, Österreich, Brasilien, Kanada, Chile, der Tschechischen Republik, Frankreich, Deutschland, Hongkong, Irland, Israel, Italien, Malaysia, Niederlande, Norwegen, Neuseeland, Russland, Südafrika, Spanien, Schweden, Schweiz, Vereinigtes Königreich und die Vereinigten Staaten zu finden. Darüber hinaus konnte das Medikament gelegentlich unter anderen Namen gefunden werden, darunter Aminoblastin, Rodazol und Mamomit. Die überwiegende Mehrheit der ursprünglichen AminoglutethimidZubereitungen wurde jedoch inzwischen eingestellt. Heute ist das Medikament in einer sehr kleinen Anzahl von Ländern erhältlich, insbesondere in den USA (Cytadren), Russland (Mamomit), Hongkong (Orimetene) und Australien (Cytadren). Versorgung: Aminoglutethimid wird am häufigsten in Tabletten von 250 mg angeboten. Strukturelle Eigenschaften: Aminoglutethimid ist ein Analogon von Glutethimid. Es hat die chemische Bezeichnung 2-(4-Aminophenyl)-2ethylglutarimid;3-(4- Aminophenyl)-3-ethylpiperidin2,6-dion. Nebenwirkungen: Häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Aminoglutethimid sind Müdigkeit, Schwindel, Hautausschläge, Fieber und Übelkeit. Andere Nebenwirkungen können Schlafstörungen, Apathie, Depressionen, Erbrechen, Magenbeschwerden, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Virilisierung, Gelbsucht, erhöhte Cholesterinspiegel, Änderungen der Blutzellenwerte und Bluthochdruck sein. Außerdem bemerken Bodybuilder und Sportler, die das Medikament in einer Dosierung einnehmen, die hoch genug ist, um die Cortisol-Unterdrückung zu fördern, häufig, dass verminderte Hormonspiegel zu mehr Gelenkschmerzen führen, wenn sie versuchen, schwere Gewichte zu heben. Es erscheint logisch, dass dies zu einer erhöhten Verletzungsanfälligkeit führen kann. Die Benutzer sollten darauf achten, sich während der kurzen Zeit, in der dieses Medikament in hohen Dosen verwendet wird, nicht zu sehr überanstrengen. Die meisten der aufgeführten Nebenwirkungen sind am häufigsten bei höherer Dosierung, welche die Nebennierenproduktion von Cortisol hemmen, und bei Athleten, die eine oder zwei Tabletten pro Tag als Antiöstrogen einnehmen die häufigsten Nebenwirkungen. Selbst in niedrigen Dosen kann Aminoglutethimid Geburtsfehler verursachen und sollte niemals während der Schwangerschaft eingenommen werden. Verabreichung: Aminoglutethimid ist medizinisch indiziert für die Behandlung des Cushing-Syndroms, des metastasierten Brustkrebses bei postmenopausalen Frauen und der palliativen Behandlung bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs. Bei der Verwendung zur Behandlung des Cushings-Syndroms kann die verwendete Dosis im Bereich von 1.000 mg bis 2.000 mg pro Tag liegen, oft in Verbindung mit 20-30 mg Hydrocortison, um das oben erwähnte ‘adrenal escape phenomenon’ zu vermeiden. Athleten und Bodybuilder, die Aminoglutethimid zur Cortisolhemmung einnehmen, nehmen gewöhnlich eine Dosis von 1.000 mg pro Tag ein, üblicherweise für kurze Zeiträume von 2-3 Wochen oder weniger (10 Tage vor der Wettkampfphase wird bei einigen Bodybuildern berichtet). Bei einem Versuch, die Wirksamkeit von Aminoglutethimid für größere Zeiträume zu verlängern, kann ein Zeitplan von 2 Tagen Einnahme und 2 Tagen Pause verwendet werden, doch diese Verwendung wird normalerweise anstelle der täglichen kurzfristigen Verabreichung verworfen. Die am häufigsten verwendete Dosis zur Minderung der östrogenen Nebenwirkungen einer anabolen/androgenen Steroidanwendung liegt zwischen 125 mg und 500 mg pro Tag (1/2 bis 2 Tabletten), wobei 1 Tablette (250 mg) pro Tag die am häufigsten gewählte Dosierung zu sein scheint. Verfügbarkeit Aminoglutethimid wird in wenigen Ländern hergestellt und ist ein ziemlich teures Arzneimittel. Als solches kann es auf dem Schwarzmarkt für bis zu 2 US-Dollar pro Tablette verkauft werden. Dies, zusammen mit einer begrenzten Verfügbarkeit, hat seine weitere Verbreitung stark eingeschränkt. 1 Inhibition of adrenal corticosteroid synthesis by aminoglutethimide: Studies on the mechanism of action. Dexter RN, FishmanLM, Ney RC et al. J Clin Endocrinol 27 (1967) 473-80 2 First generation aromatase inhibitors -aminoglutethimide and testololactone. Cocconi G. Breast Cancer Res Treat 1994;30(1):57-80 3 Stereoselective inhibition of aromatase by enantiomers of aminoglutethimide. Graves PE, Salhanick HA. Endocrinol 105 (1979) 52- 57