Cytadren® (aminoglutetimida) Descripción: La aminoglutetimida se identifica principalmente como un inhibidor de la síntesis de esteroides adrenocorticales. Su función principal es bloquear la conversión de colesterol a pregnenolona, que se requiere para la biosíntesis de glucocorticoides suprarrenales, mineralocorticoides, estrógenos y andrógenos. La aminoglutetimida es un inhibidor no específico, y también bloquea varios otros pasos en la síntesis de esteroides, incluida la hidroxilación en C-11, C-18 y C-21, y la aromatización de andrógenos a estrógenos. El medicamento se puede usar clínicamente para tratar el cáncer de mama dependiente de estrógenos y para tratar el síndrome de Cushing, que es una condición en la que el cuerpo produce en exceso la hormona cortisol. El efecto que la aminoglutimimida puede tener en la producción de cortisol y estrógeno es lo que hace de esta una droga de interés para atletas y culturistas Inhibición del cortisol: mientras que el cortisol es una hormona esencial para la vida, sus niveles también pueden variar mucho dentro de los rangos ‘normales’ dependiendo del individuo, su entrenamiento y estado de la dieta, y muchos otros factores metabólicos personales. Ha sido un objetivo común en la comunidad deportiva encontrar formas de controlar (limitar) la producción de cortisol. Esto se debe a que, si bien los andrógenos envían a las células musculares un mensaje para aumentar la síntesis de proteínas, el cortisol (una hormona catabólica) imparte un mensaje para descomponer y liberar los aminoácidos. Si se puede limitar este mensaje catabólico, la síntesis de proteínas netas debería, en teoría, aumentarse. La aminoglutetimida ha sido utilizada por varios atletas y culturistas para este propósito, generalmente en combinación con esteroides anabólicos / androgénicos porque tiene un bajo nivel de inhibición de andrógenos. Junto con incluso una dosis relativamente pequeña, se pensó que se podría cambiar la proporción de hormonas anabólicas a catabólicas a favor de las primeras, siendo el objetivo el nuevo crecimiento muscular. Los resultados para este uso han sido mixtos. Sin embargo, cuando se examinó por primera vez en el campo del atletismo, la investigación no reveló la mejor manera de usar la aminoglutetimida como un anti-catabólico que reduce el cortisol. Apodado el ‘fenómeno de escape suprarrenal’, se ha observado que después de un corto período de uso regular, el cuerpo a menudo reacciona a niveles reducidos de cortisol aumentando la liberación de otra hormona, la ACTH (hormona adrenocorticotrópica). El aumento de ACTH podría superar la actividad de la aminoglutetimida, lo que provocaría que el cuerpo reanudara sus niveles iniciales de producción de cortisol (anulando los beneficios de la inhibición del cortisol)1. Cuando esto ocurre, se administra una cantidad moderada de hidrocortisona (20-30 mg al día) a los pacientes. Esto puede evitar que la actividad de los glucocorticoides disminuya completamente, impidiendo la respuesta de la ACTH y permitiendo que el medicamento retenga su efecto.
Para los atletas, sin embargo, la suplementación con glucocorticoides probablemente sería contraproducente dado el objetivo deseado. Por lo tanto, se implementó un régimen de administración de 2 días con 2 días de descanso como una forma de retrasar o incluso evitar el fenómeno de escape suprarrenal. Sin embargo, esta estrategia se basa en la teoría y la experimentación, y ningún estudio clínico ha evaluado la aminoglutetimida como un agente anti-catabólico. Es importante tener en cuenta que si bien muchas personas creen que han usado este medicamento como un anti-catabólico, pocas han tomado la dosis correcta. Cuatro tabletas por día, o 1,000 mg, parecen ser necesarias para inhibir significativamente la enzima desmolasa (la enzima responsable de convertir el colesterol en pregnenolona, y el objetivo cuando se desea reducir el cortisol). Aquellos que se aventuran tan alto suelen reportar fatiga e incomodidad, afirmando que el medicamento es intolerable para cualquier tipo de uso prolongado. Hoy en día, muchos atletas y culturistas están aceptando que el uso original propuesto de la aminoglutetimida como un agente no esteroide de construcción muscular no parece ser plausible. Los únicos casos en los que este autor ha oído realmente que este medicamento se ha usado a dosis de este tipo en forma consistente con cualquier tipo de respuesta positiva son los culturistas competitivos que participan en Cytadren de dosis altas poco antes del concurso. Afirmaron que el aumento a corto plazo en la proporción de andrógenos a corticosteroides ayudó en gran medida a sus habilidades para llevar a cabo un físico duro y denso listo para el espectáculo, y reconoció que el medicamento es realmente un agente muy eficaz antes del concurso. Al hablar con el difunto Paul Borresen, resumió el uso del Cytadren antes de un concurso al afirmar: ‘He tenido una experiencia considerable con el uso de dosis altas. Hace que los atletas estén adormilados y débiles. Parece ayudar en los últimos diez días antes del espectáculo, y esto ha sido intentado y probado’. Inhibición de la aromatasa: la aminoglutetimida es un inhibidor eficaz de la aromatasa y tiende a inhibir la actividad de esta enzima en una dosis mucho menor que la requerida para la inhibición de la producción de corticosteroides2 3. Aunque típicamente se necesita una dosis diaria de 1000 mg para inhibir el cortisol, la supresión máxima de los niveles de aromatasa y estrógeno se logra típicamente en una dosis entre 250 mg y 500 mg, un punto en el que no se observa un fuerte bloqueo esteroideo suprarrenal. Tampoco parece haber ningún beneficio adicional al agregar cortisol en términos de tasa de supervivencia / respuesta entre las pacientes con cáncer de mama, lo que apunta al hecho de que el ‘fenómeno de escape suprarrenal’ guarda poca relación con sus capacidades como inhibidor de la aromatasa. En última instancia, parece que no solo necesitamos una dosis más alta (1,000 mg o 4 comprimidos por día como mínimo) para inhibir realmente la producción de cortisol, sino también que no es necesario que un atleta implemente un programa de dosis rotativa si el medicamento se está utilizando como un antiestrógeno. La aminoglutetimida generalmente se considera altamente entre los atletas y culturistas como un agente de mantenimiento de estrógeno. Los estudios han demostrado que es capaz de disminuir la actividad de la aromatasa hasta en un 92% después de la administración de 250 mg por día. Las tasas de respuesta de los pacientes también muestran que la aminoglutetimida es al menos tan efectiva como la terapia con tamoxifeno en el tratamiento de células cancerosas dependientes de estrógenos, y más efectiva bajo ciertas condiciones. Sin embargo, debido a su amplio rango de actividades inespecíficas, que incluye la inhibición potencial no solo de los estrógenos, sino también de los corticosteroides, la aldosterona y los andrógenos, no se considera como inhibidores de la aromatasa más nuevos (segunda y tercera generación) en términos de comodidad y eficacia del paciente, y no se utiliza ampliamente para este propósito en la actualidad. Sin embargo, los atletas todavía tienden a considerar que es un remedio eficaz para los efectos secundarios estrogénicos como la ginecomastia, el aumento de la retención de agua y el aumento de grasa. Historia: La aminoglutetimida fue aprobada por la FDA como un fármaco anticonvulsivo en 1960. Sin embargo, los efectos secundarios fueron comunes con el tratamiento, incluyendo somnolencia, mareos y pérdida parcial del control motor. En 1966 se informaron informes de insuficiencia suprarrenal posterior al uso de aminoglutetimida. La droga fue retirada del mercado estadounidense como anticonvulsivo ese mismo año debido a sus efectos recientemente conocidos en la glándula suprarrenal. En 1967, sin embargo, el medicamento fue reintroducido para un nuevo propósito, a saber, la inhibición de la actividad de la aromatasa y el tratamiento del cáncer de mama. Fue uno de los primeros inhibidores de la aromatasa vendidos y se identifica junto con la testolactona como un agente de ‘primera generación’ de este tipo. Dados sus efectos novedosos sobre la producción de esteroides suprarrenales, la FDA de EE. UU. también aprobó el uso de aminoglutetimida para el tratamiento del síndrome de Cushing. Hubo un tiempo en que la aminoglutetimida estaba disponible bajo numerosas marcas y en más de 2 docenas de países. Los preparados de Cytadren y Orimeten de Ciba fueron, con mucho, los más comunes, y se pueden encontrar en naciones como Argentina, Australia, Austria, Brasil, Canadá, Chile, República Checa, Francia, Alemania, Hong Kong, Irlanda, Israel, Italia, Malasia, Países Bajos, Noruega, Nueva Zelanda, Rusia, Sudáfrica, España, Suecia, Suiza, Reino Unido y Estados Unidos. Además, el fármaco se puede encontrar en ocasiones con otros nombres, como Aminoblastina, Rodazol y Mamomit. Sin embargo, la gran mayoría de las preparaciones originales de aminoglutetimida ya se han suspendido. Hoy en día, la droga sigue disponible en un número muy pequeño de países, especialmente los Estados Unidos (Cytadren), Rusia (Mamomit), Hong Kong (Orimetene) y Australia (Cytadren). Cómo es Suministrado: La aminoglutetimida se suministra más comúnmente en tabletas de 250 mg. Características Estructurales: La aminoglutetimida es un análogo de la glutetimida. Tiene la designación química 2- (4-Aminofenil) -2etilglutarimida; 3- (4Aminofenil) -3-etilpiperidina2,6-diona. Efectos Secundarios: Los efectos secundarios frecuentes asociados con la aminoglutetimida incluyen fatiga, mareos, erupciones en la piel, fiebre y náuseas. Otros efectos secundarios pueden incluir trastornos del sueño, apatía, depresión, vómitos, malestar estomacal, disfunción tiroidea, virilización, ictericia, niveles elevados de colesterol, cambios en el recuento de células sanguíneas y presión arterial alta. Además, los culturistas y atletas que lo toman en una dosis lo suficientemente alta como para promover la supresión del cortisol a menudo observan que los niveles reducidos de esta hormona provocan más dolores y molestias en las articulaciones cuando se trata de levantar pesos pesados. Parece lógico que esto podría conducir a una mayor susceptibilidad a las lesiones. Los usuarios deben tener cuidado de no esforzarse demasiado durante los cortos períodos en que este medicamento se usa en dosis altas. La mayoría de los efectos secundarios enumerados aquí son más comunes con regímenes de dosis más altas que inhiben la producción suprarrenal de cortisol, y son menos comunes con atletas que toman una o dos tabletas por día como un antiestrogénico. Incluso en dosis bajas, la aminoglutetimida puede causar defectos de nacimiento y nunca debe tomarse durante el embarazo. Administración: La aminoglutetimida está indicada médicamente para el tratamiento del síndrome de Cushing, el cáncer de mama metastásico en mujeres posmenopáusicas y el tratamiento paliativo en hombres con cáncer de próstata avanzado. Cuando se usa para tratar el síndrome de Cushings, la dosis utilizada puede variar de 1,000 mg a 2,000 mg por día, a menudo junto con 20-30 mg de hidrocortisona para evitar el fenómeno de escape suprarrenal mencionado anteriormente. Los atletas y culturistas que usan aminoglutetimida para la inhibición del cortisol generalmente tomarán una dosis de 1,000 mg por día, generalmente durante breves períodos de 2 a 3 semanas o menos (se reportan 10 días de uso antes del concurso con algunos culturistas). Se puede usar un programa de 2 días de descanso, 2 días de descanso para intentar extender la efectividad de la aminoglutetimida por períodos más prolongados, pero este uso generalmente se descarta en lugar de la administración diaria a corto plazo. La dosis más comúnmente utilizada para mitigar los efectos secundarios estrogénicos del uso de esteroides anabólicos / androgénicos varía de 125 mg a 500 mg por día (1/2 a 2 tabletas), con 1 tableta (250 mg) por día que parece ser la más común dosis seleccionada. Disponibilidad: La aminoglutetimida se produce en un pequeño número de países y es un producto farmacéutico bastante caro. Como tal, puede vender hasta $ 2 por tableta en el mercado negro. Esto, combinado con una disponibilidad limitada, ha limitado severamente su uso más generalizado. 1 Inhibition of adrenal corticosteroid synthesis by aminoglutethimide: Studies on the mechanism of action. Dexter RN, FishmanLM, Ney RC et al. J Clin Endocrinol 27 (1967) 473-80 2 First generation aromatase inhibitors -aminoglutethimide and testololactone. Cocconi G. Breast Cancer Res Treat 1994;30(1):57-80 3 Stereoselective inhibition of aromatase by enantiomers of aminoglutethimide. Graves PE, Salhanick HA. Endocrinol 105 (1979) 5257