BeschreibungMyostatin (auch bekannt als Wachstums-Differenzierungs-Faktor 8, abgekürzt GDF-8) ist ein Myokin, ein von Myozyten produziertes und freigesetztes Protein, das auf die autokrine Funktion von Muskelzellen einwirkt, um die Myogenese zu hemmen: das Wachstum und die Differenzierung von Muskelzellen. Beim Menschen wird es durch das MSTN-Gen kodiert. Myostatin ist ein sezernierter Wachstums-Differenzierungsfaktor, der zur Familie der TGF-Betaproteine gehört.Tiere, denen entweder Myostatin fehlt oder die mit Substanzen behandelt werden, die die Aktivität von Myostatin blockieren, haben deutlich mehr Muskelmasse. Darüber hinaus haben Individuen, die Mutationen in beiden Kopien des Myostatin-Gens aufweisen, signifikant mehr Muskelmasse und sind stärker als normal. Es besteht die Hoffnung, dass Studien mit Myostatin therapeutische Anwendung bei der Behandlung von muskelabbauenden Krankheiten wie der Muskeldystrophie finden könnten.GeschichteDas Gen, das für Myostatin kodiert, wurde 1997 von den Genetikern Se-Jin Lee und Alexandra McPherron entdeckt, die einen Knockout-Stamm von Mäusen produzierten, denen das Gen fehlt und die etwa doppelt so viel Muskeln haben wie normale Mäuse. Diese Mäuse wurden später als “mächtige Mäuse” bezeichnet. Natürlich auftretende Myostatin-Mängel verschiedener Arten wurden bei einigen Rassen von Rindern, Schafen, Whippets und Menschen festgestellt. Das Ergebnis ist in jedem Fall eine dramatische Zunahme der Muskelmasse.WirkungsmechanismusMenschliches Myostatin besteht aus zwei identischen Untereinheiten, die jeweils aus 109 (laut NCBI-Datenbank ist menschliches Myostatin 375 Reste lang) Aminosäureresten bestehen. Sein Gesamtmolekulargewicht beträgt 25,0 kDa. Das Protein ist inaktiv, bis eine Protease den NH2-terminalen oder “Pro-Domänen”-Teil des Moleküls spaltet, was zum aktiven COOH-terminalen Dimer führt. Myostatin bindet an den Aktivin-Typ-II-Rezeptor, was zu einer Rekrutierung von entweder dem Korrezeptor Alk-3 oder Alk-4 führt. Dieser Coreceptor löst dann eine Zell-Signalkaskade im Muskel aus, die die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren der SMAD-Familie – SMAD2 und SMAD3 – einschließt. Diese Faktoren induzieren dann eine Myostatin-spezifische Genregulation. Wenn Myostatin auf Myoblasten angewendet wird, hemmt es deren Differenzierung in reife Muskelfasern.Myostatin hemmt auch Akt, eine Kinase, die ausreicht, um eine Muskelhypertrophie zu verursachen, teilweise durch die Aktivierung der Proteinsynthese. Akt ist jedoch nicht für alle beobachteten muskelhyperthrophischen Effekte verantwortlich, die durch die Myostatin-Hemmung vermittelt werden. Daher wirkt Myostatin auf zwei Arten: durch die Hemmung der Muskeldifferenzierung und durch die Hemmung der Akt-induzierten Proteinsynthese.Wirkung auf den MenschenIm Jahr 2004 wurde bei einem deutschen Jungen eine Mutation in beiden Kopien des Myostatin-produzierenden Gens diagnostiziert, wodurch er erheblich stärker als seine Altersgenossen wurde. Seine Mutter hat eine Mutation in einer Kopie des Gens.Bei einem 2005 geborenen amerikanischen Jungen wurde ein klinisch ähnlicher Zustand diagnostiziert, aber mit einer etwas anderen Ursache: Sein Körper produziert ein normales Niveau an funktionellem Myostatin, aber da er stärker und muskulöser ist als die meisten anderen seines Alters, wird angenommen, dass ein Defekt in seinen Myostatin-Rezeptoren seine Muskelzellen daran hindert, normal auf Myostatin zu reagieren. Er trat in der Fernsehshow World’s Strongest Toddler” auf.Weitere Forschungen über Myostatin und das Myostatin-Gen könnten zu Therapien für Muskeldystrophie führen. Die Idee ist, Substanzen einzuführen, die Myostatin blockieren. Ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch für Myostatin ist, erhöht die Muskelmasse bei Mäusen und Affen.Eine zweiwöchige Behandlung von normalen Mäusen mit dem löslichen Aktivin-Typ IIB-Rezeptor, einem Molekül, das normalerweise an Zellen gebunden ist und an Myostatin bindet, führt zu einer signifikant erhöhten Muskelmasse (bis zu 60%). Es wird angenommen, dass die Bindung von Myostatin an den löslichen Aktivin-Rezeptor verhindert, dass es mit den zellgebundenen Rezeptoren interagiert.Es bleibt unklar, ob eine langfristige Behandlung der Muskeldystrophie mit Myostatin-Inhibitoren vorteilhaft ist, da die Erschöpfung der Muskelstammzellen die Krankheit später verschlimmern könnte. Seit 2012 sind keine Myostatin-hemmenden Medikamente für den Menschen mehr auf dem Markt. Ein Antikörper, der gentechnisch hergestellt wurde, um Myostatin zu neutralisieren, Stamulumab, der vom Pharmaunternehmen Wyeth entwickelt wurde, befindet sich nicht mehr in der Entwicklung. Einige Sportler, die solche Medikamente in die Hände bekommen wollen, wenden sich an das Internet, wo gefälschte “Myostatin-Blocker” verkauft werden. Die Myostatin-Spiegel werden durch Kreatin-Supplementierung effektiv gesenkt. Die Myostatin-Spiegel können vorübergehend durch einen cholesterin-konjugierten siRNA-Gen-Knockdown gesenkt werden.Die Hemmung von Myostatin führt zu Muskelhyperplasie und Hypertrophie. Myostatin-Inhibitoren können die sportliche Leistung verbessern, und daher besteht die Sorge, dass diese Inhibitoren im Sport missbraucht werden könnten. Studien an Mäusen legen jedoch nahe, dass die Myostatin-Hemmung nicht direkt die Stärke einzelner Muskelfasern erhöht. Myostatin-Inhibitoren sind von der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) ausdrücklich verboten. In einem Interview mit dem National Public Radio vom 12. August 2012 erklärte Carlon Colker: “Wenn die Myostatin-Hemmer auftauchen, werden sie missbraucht. Das steht für mich außer Frage”.Wirkung auf die KnochenbildungAufgrund der Fähigkeit von Myostatin, das Muskelwachstum zu hemmen, kann es indirekt die Knochenbildung hemmen, indem es die Belastung des Knochens vermindert. Es hat eine direkte Signalwirkung sowohl auf die Knochenbildung als auch auf den Knochenabbau. Es hat sich gezeigt, dass der Abbau von Myostatin die Bildung von Osteoklasten (vielkernige Zellen, die für den Abbau von Knochengewebe verantwortlich sind) bei Mäusen, die rheumatoide Arthritis modellieren, verringert. Rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung, die unter anderem zum Abbau des Knochengewebes in den betroffenen Gelenken führt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass Myostatin nicht allein für die Bildung reifer Osteoklasten aus Makrophagen ausreicht, sondern nur ein Verstärker ist.Die Myostatin-Expression ist um die Stelle eines Bruchs herum erhöht. Die Unterdrückung von Myostatin an der Frakturstelle führt zu einer erhöhten Kallus- und Gesamtknochengröße, was die hemmende Wirkung von Myostatin auf die Knochenbildung weiter unterstützt. Eine Studie von Berno Dankbar et al. aus dem Jahr 2015 fand heraus, dass ein Myostatin-Mangel zu einer bemerkenswerten Verringerung der Entzündung an der Frakturstelle führt. Myostatin beeinflusst die Osteoklastogenese, indem es an Rezeptoren auf osteoklastischen Makrophagen bindet und eine Signalkaskade auslöst. Die nachgeschaltete Signalkaskade verstärkt die Expression von RANKL-abhängigem Integrin αvβ3, DC-STAMP, Calcitonin-Rezeptoren und NFATc1 (das zusammen mit R-Smad2 und ALK4 oder ALK5 Teil des initialen intrazellulären Komplexes ist, der die Signalkaskade startet). Es wurde auch ein Zusammenhang zwischen Osteoporose, einer anderen Krankheit, die durch den Abbau von Knochengewebe gekennzeichnet ist, und Sarkopenie, der altersbedingten Degeneration von Muskelmasse und -qualität, festgestellt. Ob dieser Zusammenhang eine Folge der direkten Regulation oder ein sekundärer Effekt durch Muskelmasse ist, ist nicht bekannt.Bei Mäusen wurde ein Zusammenhang zwischen der Myostatinkonzentration in der pränatalen Umgebung und der Knochenstärke der Nachkommen gefunden, der teilweise den Auswirkungen der Osteogenesis Imperfecta (Glasknochenkrankheit) entgegenwirkt. Die Osteogenesis imperfecta ist auf eine Mutation zurückzuführen, die die Produktion von abnormalem Typ-I-Kollagen verursacht. Mäuse mit defektem Myostatin wurden durch Ersetzen von Sequenzen, die für die C-terminale Region von Myostatin kodieren, durch eine Neomycin-Kassette erzeugt, wodurch das Protein nicht mehr funktionsfähig ist. Durch die Kreuzung von Mäusen mit dem abnormalen Typ-I-Kollagen und solchen mit dem Knockout-Myostatin hatten die Nachkommen “eine 15%ige Erhöhung der Torsionsfestigkeit, eine 29%ige Erhöhung der Zugfestigkeit und eine 24%ige Erhöhung der Energie bis zum Versagen” ihrer Oberschenkelknochen im Vergleich zu den anderen Mäusen mit Osteogenesis imperfecta, was die positiven Auswirkungen des verringerten Myostatins auf die Knochenfestigkeit und -bildung zeigte.Wirkung auf das HerzMyostatin wird in sehr geringen Mengen in kardialen Myozyten exprimiert. Obwohl sein Vorhandensein in Kardiomyozyten sowohl von fötalen als auch von erwachsenen Mäusen festgestellt wurde, bleibt seine physiologische Funktion unsicher. Es wurde jedoch angedeutet, dass fetales kardiales Myostatin bei der frühen Herzentwicklung eine Rolle spielen könnte.Myostatin wird als Promyostatin produziert, ein Vorläuferprotein, das durch das latente TGF-β-Bindungsprotein 3 (LTBP3) inaktiv gehalten wird. Pathologischer kardialer Stress fördert die N-terminale Spaltung durch die Furin-Konvertase zur Bildung eines biologisch aktiven C-terminalen Fragments.Das reife Myostatin wird dann über die proteolytische Spaltung durch BMP-1 und tolloide Metallopreoteinasen vom latenten Komplex abgetrennt. Freies Myostatin ist in der Lage, seinen Rezeptor, ActRIIB, zu binden und die SMAD2/3-Phosphorylierung zu erhöhen. Letzteres erzeugt einen heteromeren Komplex mit SMAD4, der die Myostatin-Translokation in den Kardiomyozyten-Kern induziert, um die Aktivität des Transkriptionsfaktors zu modulieren. Die Manipulation des Muskelkreatininkinase-Promotors kann die Myostatin-Expression modulieren, obwohl sie bisher nur bei männlichen Mäusen beobachtet wurde.Myostatin kann die Proliferation und Differenzierung von Kardiomyozyten hemmen, indem es die Zellzyklus-Progression manipuliert. Dieses Argument wird durch die Tatsache unterstützt, dass die Myostatin-mRNA in proliferierenden fetalen Kardiomyozyten schlecht exprimiert wird. In-vitro-Studien zeigen, dass Myostatin die SMAD2-Phosphorylierung fördert, um die Kardiomyozytenproliferation zu hemmen. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Myostatin den Übergang von der G1- zur S-Phase des Zellzyklus direkt verhindert, indem es die Werte des Cyclin-abhängigen Kinasekomplexes 2 (CDK2) senkt und die p21-Spiegel erhöht. Das Wachstum von Kardiomyozyten kann auch durch die Myostatin-regulierte Hemmung der Proteinkinase p38 und der Serin-Threonin-Proteinkinase Akt, die typischerweise die Hypertrophie der Kardiomyozyten fördern, behindert werden. Eine erhöhte Myostatin-Aktivität tritt jedoch nur als Reaktion auf spezifische Stimuli auf, wie z. B. in Druckstressmodellen, in denen kardiales Myostatin eine Ganzkörpermuskelatrophie induziert.Physiologisch gesehen werden nur minimale Mengen an kardialem Myostatin aus dem Myokard in das Serum ausgeschieden, was eine begrenzte Wirkung auf das Muskelwachstum hat. Eine Erhöhung des kardialen Myostatins kann jedoch dessen Serumkonzentration erhöhen, was zu einer Skelettmuskelatrophie führen kann. Pathologische Zustände, die die Belastung des Herzens erhöhen und die Herzinsuffizienz fördern, können einen Anstieg sowohl der kardialen Myostatin-mRNA- als auch der Proteinkonzentration im Herzen induzieren. Bei ischämischer oder dilatativer Kardiomyopathie wurden erhöhte Myostatin-mRNA-Spiegel in der linken Herzkammer nachgewiesen. Als Mitglied der TGF-β-Familie kann Myostatin bei der Erholung nach dem Infarkt eine Rolle spielen. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Hypertrophie des Herzens einen Anstieg von Myostatin als negativen Feedback-Mechanismus induziert, um das weitere Myozytenwachstum zu begrenzen. Dieser Prozess umfasst mitogen-aktivierte Proteinkinasen und die Bindung des Transkriptionsfaktors MEF2 innerhalb der Promotorregion des Myostatin-Gens. Erhöhungen der Myostatin-Spiegel während der chronischen Herzinsuffizienz führen nachweislich zu einer kardialen Kachexie. Die systemische Hemmung von kardialem Myostatin mit dem JA-16-Antikörper erhält das Gesamtmuskelgewicht in experimentellen Modellen mit bereits bestehender Herzinsuffizienz aufrecht.Myostatin verändert auch die Erregungs-Kontraktions-(EC-)Kopplung im Herzen. Eine Verringerung des kardialen Myostatins induziert eine exzentrische Hypertrophie des Herzens und erhöht seine Empfindlichkeit gegenüber beta-adrenergen Stimuli, indem es die Ca2+-Freisetzung aus der SR während der EK-Kopplung verstärkt. Auch die Phospholambanphosphorylierung ist bei Myostatin-Knockout-Mäusen erhöht, was zu einer Erhöhung der Ca2+-Freisetzung in das Zytosol während der Systole führt. Daher kann eine Minimierung des kardialen Myostatins das Herzzeitvolumen verbessern.Dosierung und VerabreichungMyostatin-Propeptid kann fünfundzwanzig Tage lang alle fünf Tage verwendet werden. Empfohlene Dosierung für die scheußliche Größe von: 1mg. Empfohlene Häufigkeit der Anwendung: alle fünf Tage für 25 Tage. Das Medikament wird in das Körperfett im Bauchbereich gespritzt. Vorgeschlagene Injektionsdosis pro Zeit: 20 mg/kg. Mit welcher Art von Wasser sollte man sich mischen? Bakteriostatisches Wasser oder steriles Wasser. Wie viel Wasser ist hinzuzufügen: 2 ml Wasser. Vorgeschlagene Methode zum Mischen von Wasser und Peptid: Wasser in die Spritze geben und in das Fläschchen mit Pulver injizieren, nicht schütteln, das Fläschchen zwischen den Fingern drehen, bis sich das Pulver aufgelöst hat.
