ОписаниеМиостатин (также известный как фактор дифференцировки роста 8, сокращенно GDF-8) представляет собой миокин, белок, вырабатываемый и выделяемый миоцитами, который действует на аутокринную функцию мышечных клеток, подавляя миогенез: рост и дифференцировку мышечных клеток. У людей он кодируется геном MSTN. Миостатин является секретируемым фактором дифференцировки роста, который входит в семейство бета-белков TGF.Животные, лишенные миостатина, или получающие лечение веществами, блокирующими активность миостатина, имеют значительно большую мышечную массу. Кроме того, люди, которые имеют мутации в обеих копиях гена миостатина, имеют значительно большую мышечную массу и сильнее, чем обычно. Есть надежда, что исследования миостатина могут найти терапевтическое применение при лечении таких заболеваний мышц, как мышечная дистрофия.ИсторияГен, кодирующий миостатин, был обнаружен в 1997 году генетиками Се-Джин Ли и Александрой Макферрон, которые создали нокаутный штамм мышей, у которых отсутствует ген, и у которых примерно в два раза больше мышц, чем у нормальных мышей. Этих мышей впоследствии назвали “могучими мышами”. В некоторых породах крупного рогатого скота, овец, кнутов и человека были обнаружены встречающиеся в природе дефициты миостатина различных видов. В каждом случае результатом является резкое увеличение мышечной массы.Механизм воздействияЧеловеческий миостатин состоит из двух идентичных субъединиц, каждая из которых состоит из 109 (база данных NCBI утверждает, что человеческий миостатин имеет длину 375 остатков) аминокислотных остатков. Его общая молекулярная масса составляет 25,0 кДа. Белок неактивен до тех пор, пока протеаза не расщепляет NH2-концевой или «про-доменный» участок молекулы, что приводит к активному COOH-концевому димеру. Миостатин связывается с рецептором активина типа II, что приводит к рекрутированию корецептора Alk-3 или Alk-4. Этот корецептор затем инициирует клеточный сигнальный каскад в мышце, который включает активацию факторов транскрипции в семействе SMAD – SMAD2 и SMAD3. Эти факторы затем вызывают миостатин-специфическую регуляцию генов. При применении к миобластам миостатин ингибирует их дифференцировку в зрелые мышечные волокна.Миостатин также ингибирует Akt, киназу, достаточную для того, чтобы вызвать мышечную гипертрофию, частично посредством активации синтеза белка. Однако Akt не несет ответственности за все наблюдаемые мышечные гипертрофические эффекты, которые опосредованы ингибированием миостатина. Таким образом, миостатин действует двумя способами: ингибируя дифференцировку мышц и ингибируя синтез белка, индуцируемый Akt.Воздействие на человекаВ 2004 году у немецкого мальчика была диагностирована мутация в обеих копиях гена, продуцирующего миостатин, что делает его значительно сильнее, чем его сверстники. У его матери есть мутация в одной копии гена.Американскому мальчику 2005 года рождения был поставлен диагноз клинически сходного состояния, но с несколько иной причиной: его организм вырабатывает нормальный уровень функционального миостатина, но из-за того, что он сильнее и более мускулистый, чем большинство его ровесников, у него обнаружен дефект миостатина. Считается, что рецепторы мешают его мышечным клеткам нормально реагировать на миостатин. Он появился на телешоу «Сильнейший малыш мира».Дальнейшие исследования миостатина и гена миостатина могут привести к терапии мышечной дистрофии. Идея состоит в том, чтобы ввести вещества, которые блокируют миостатин. Моноклональное антитело, специфичное к миостатину, увеличивает мышечную массу у мышей и обезьян.Двухнедельное лечение нормальных мышей растворимым рецептором активина типа IIB, молекулой, которая обычно присоединяется к клеткам и связывается с миостатином, приводит к значительному увеличению мышечной массы (до 60%). Считается, что связывание миостатина с растворимым рецептором активина предотвращает его взаимодействие с клеточными рецепторами.Остается неясным, насколько полезно длительное лечение мышечной дистрофии ингибиторами миостатина, так как истощение мышечных стволовых клеток может усугубить заболевание в дальнейшем. По состоянию на 2012 год на рынке нет препаратов, ингибирующих миостатин для людей. Антитело, генетически сконструированное для нейтрализации миостатина, стамулумаб, которое разрабатывалось фармацевтической компанией Wyeth, больше не разрабатывается. Некоторые спортсмены, стремящиеся заполучить такие лекарства, обращаются к Интернету, где продаются поддельные «блокаторы миостатина». Уровни миостатина эффективно снижаются при добавлении креатина. Уровни миостатина могут быть временно снижены с помощью нокдауна, связанного с холестериновым геном миРНК.Ингибирование миостатина приводит к гиперплазии мышц и гипертрофии. Ингибиторы миостатина могут улучшить спортивные результаты, и поэтому существует опасение, что этими ингибиторами можно злоупотреблять в области спорта. Тем не менее, исследования на мышах показывают, что ингибирование миостатина напрямую не увеличивает силу отдельных мышечных волокон. Ингибиторы миостатина специально запрещены Всемирным антидопинговым агентством (WADA). В интервью национальному общественному радио от 12 августа 2012 года Карлон Колкер заявил, что «когда появятся ингибиторы миостатина, они будут очень популярны. У меня нет сомнений».Влияние на формирование костейБлагодаря способности миостатина ингибировать рост мышц, он может косвенно ингибировать формирование кости, уменьшая нагрузку на кость. Он оказывает прямое сигнальное влияние на формирование кости, а также на деградацию. Было показано, что нокдаун миостатина уменьшает образование остеокластов (многоядерных клеток, ответственных за разрушение костной ткани) у мышей, моделирующих ревматоидный артрит. Ревматоидный артрит представляет собой аутоиммунное заболевание, которое, помимо прочего, приводит к деградации костной ткани в пораженных суставах. Экспрессия миостатина увеличивается вокруг места перелома. Подавление миостатина в месте перелома приводит к увеличению каллуса и общего размера кости, что еще больше подтверждает ингибирующее действие миостатина на формирование кости. Одно исследование, проведенное Berno Dankbar et al., 2015, показало, что дефицит миостатина приводит к заметному снижению воспаления вокруг места перелома. Миостатин влияет на остеокластогенез, связываясь с рецепторами на остеокластических макрофагах и вызывая сигнальный каскад. Нисходящий сигнальный каскад усиливает экспрессию RANKL-зависимого интегрина αvβ3, DC-STAMP, рецепторов кальцитонина и NFATc1 (который является частью исходного внутриклеточного комплекса, который запускает сигнальный каскад, наряду с R-Smad2 и ALK4 или ALK5). Также была обнаружена связь между остеопорозом, другим заболеванием, характеризующимся деградацией костной ткани, и саркопенией, возрастной дегенерацией мышечной массы и качества. У мышей обнаружена связь между концентрацией миостатина в пренатальной среде и прочностью костей потомства, что частично противодействует влиянию несовершенного остеогенеза (хрупкого заболевания костей). Несовершенный остеогенез обусловлен мутацией, которая вызывает выработку аномального коллагена I типа. Мыши с дефектным миостатином были созданы путем замены последовательностей, кодирующих С-концевую область миостатина, на кассету с неомицином, что делало белок нефункциональным. Благодаря скрещиванию мышей с аномальным коллагеном I типа и мышами с нокаутным миостатином у их потомков «на 15% увеличилась предел прочности при кручении, на 29% увеличилась прочность на растяжение и на 24% увеличилась энергия до разрушения» их бедренных костей. Влияние на сердцеМиостатин экспрессируется на очень низких уровнях в миоцитах сердца. Хотя его присутствие было отмечено в кардиомиоцитах как эмбриональных, так и взрослых мышей, его физиологическая функция остается неопределенной. Тем не менее, было высказано предположение, что сердечный миостатин плода может играть роль в раннем развитии сердца.Миостатин вырабатывается в виде промиостатина, белка-предшественника, который неактивен латентным TGF-β-связывающим белком 3 (LTBP3). Патологический сердечный стресс способствует расщеплению N-конца фурин-конвертазой с образованием биологически активного C-концевого фрагмента.Затем зрелый миостатин отделяется от латентного комплекса путем протеолитического расщепления BMP-1 и толлоидными металлопреотеиназами. Свободный миостатин способен связывать свой рецептор ActRIIB и усиливать фосфорилирование SMAD2 / 3. Последний продуцирует гетеромерный комплекс с SMAD4, индуцируя транслокацию миостатина в ядро кардиомиоцитов для модуляции активности транскрипционного фактора. Миостатин может ингибировать пролиферацию и дифференцировку кардиомиоцитов путем манипулирования прогрессией клеточного цикла. Этот аргумент подтверждается тем фактом, что мРНК миостатина плохо экспрессируется в пролиферирующих кардиомиоцитах плода. Исследования in vitro показывают, что миостатин стимулирует фосфорилирование SMAD2 для ингибирования пролиферации кардиомиоцитов. Кроме того, было показано, что миостатин непосредственно предотвращает фазовый переход G1 в S клеточного цикла путем снижения уровней циклин-зависимого киназного комплекса 2 (CDK2) и повышения уровней p21. Рост кардиомиоцитов также может быть затруднен регулируемым миостатином ингибированием протеинкиназы р38 и серин-треонин-протеинкиназы Akt, которые обычно способствуют гипертрофии кардиомиоцитов. Физиологически минимальные количества сердечного миостатина секретируются из миокарда в сыворотку, оказывая ограниченное влияние на рост мышц. Однако увеличение сердечного миостатина может увеличить его сывороточную концентрацию, что может вызвать атрофию скелетных мышц. Патологические состояния, которые усиливают сердечный стресс и способствуют сердечной недостаточности, могут вызывать повышение как уровня мРНК сердечного миостатина, так и уровня белка в сердце. При ишемической или дилатационной кардиомиопатии в левом желудочке обнаружены повышенные уровни мРНК миостатина. Как член семейства TGF-β, миостатин может играть роль в восстановлении после инфаркта. Было высказано предположение, что гипертрофия сердца вызывает увеличение миостатина как механизма отрицательной обратной связи в попытке ограничить дальнейший рост миоцитов. Этот процесс включает митоген-активированные протеинкиназы и связывание фактора транскрипции MEF2 в промоторной области гена миостатина. Показано, что повышение уровня миостатина во время хронической сердечной недостаточности вызывает сердечную кахексию. Системное ингибирование сердечного миостатина антителом JA-16 поддерживает общую мышечную массу на экспериментальных моделях с уже существующей сердечной недостаточностью.Миостатин также изменяет связь возбуждения-сокращения (ЕС) в сердце. Снижение сердечного миостатина вызывает эксцентрическую гипертрофию сердца и повышает его чувствительность к бета-адренергическим стимулам за счет усиления высвобождения Ca2 + из SR во время сочетания ЭК. Дозировки и применениеПропептид миостатина можно использовать каждые пять дней в течение двадцати пяти дней. Препарат вводится в жировые отложения в области живота. Рекомендуемая доза для инъекций за время: 20 мг / кг. Какой тип воды смешивать? Бактериостатическая вода или стерильная вода. Сколько воды добавить: 2 мл воды.
