Meldonium (Mildronato) Descripción: El meldonium es un fármaco antiisquémico que se usa principalmente para tratar la angina, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca crónica. Según los informes, se fabrica en Letonia con el nombre comercial de Mildronato y es uno de los principales productos de exportación, con un volumen de negocios de 65 millones de euros en 2013. Este medicamento aún no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para su uso en los Estados Unidos El meldonium es un análogo estructural del precursor de la carnitina, γ-butirobetaína. La carnitina es un regulador clave del metabolismo de las grasas, ya que se requiere para transportar los ácidos grasos a la matriz mitocondrial para la descomposición de los ácidos grasos. La carnitina se une a las cadenas de ácidos grasos para formar acilcarnitina, que luego puede atravesar la membrana mitocondrial interna El meldonium afecta el metabolismo de la carnitina al inhibir la γbutirobetaína hidroxilasa, que cataliza la conversión de γbutirobetaína a carnitina. También hay pruebas de que meldonium inhibe el transportador de cationes orgánicos 2 (OCTN2) (Dambrova et al, 2016). La función de OCTN2 es mantener las concentraciones tisulares de cationes orgánicos, como la carnitina En conjunto, la inhibición de γ-butirobetaína hidroxilasa y de OCTN2, disminuye la concentración tisular de carnitina y aumenta su concentración en la orina. La disminución de los niveles de carnitina tiene dos efectos: (1) un cambio en el metabolismo celular de la oxidación de ácidos grasos que consume mucho oxígeno a una mayor oxidación de la glucosa y una mayor generación de ATP por molécula de oxígeno y (2), la protección de las mitocondrias de una sobrecarga de metabolitos de ácidos grasos. El meldonium también aumenta la expresión de genes relacionados con el metabolismo de la glucosa y, por lo tanto, también estimula directamente la oxidación de la glucosa (Liepnish et al. 2008)
El aumento en ATP generado por la molécula de oxígeno consumido podría ser de gran beneficio en condiciones hipóxicas. Los beneficios más aparentes se han observado hasta ahora en el tratamiento de la cardiopatía isquémica, pero se sugiere que el meldonium podría ser igualmente beneficioso en las condiciones de bajo nivel de oxígeno durante el ejercicio intenso Historia: El meldonium se desarrolló inicialmente a mediados de la década de 1970 para aplicaciones veterinarias, debido a los efectos propuestos para promover el crecimiento en animales, en el Instituto Letón de Síntesis Orgánica.
Fue diseñado por el químico letón Ivars Kalvinsh, con el objetivo de inhibir la biosíntesis de carnitina y prevenir la acumulación de productos intermedios citotóxicos de la beta-oxidación de ácidos grasos. También se observó que esta función tiene un efecto beneficioso en los tejidos isquémicos, donde bloquea el proceso de beta-oxidación alta consumidora de oxígeno. La aplicación principal del meldonium fue inicialmente como un tratamiento para la isquemia miocárdica, y esto sigue siendo un uso generalizado para el fármaco. El meldonium ha sido probado clínicamente para su uso en el tratamiento de la isquemia miocárdica y se demostró que mejora la función sistólica ventricular, inhibe la hipertrofia y dilatación del miocardio, aumenta la circulación periférica de la sangre, mejora la tolerancia al ejercicio y, en última instancia, mejora la calidad de vida de los pacientes (Schobersberger et al. 2016). Hoy en día, el meldonium también se prescribe en clínicas neurológicas por su efecto beneficioso informado sobre los trastornos circulatorios cerebrales y las funciones del SNC (N. Sjakste et al, 2005). Dicho esto, la evidencia clínica de que el meldonium puede mejorar los resultados neurológicos después de una lesión cerebral isquémica es, en la actualidad, mínima. En algunos informes, el meldonium también parece mejorar el estado de ánimo en los pacientes; informaron que se estaban volviendo más activos y tenían una disfunción motora disminuida, astenia, mareos y náuseas (Enina et al, 1991). En algunos países del este de Europa, el meldonium también se recomienda para mejorar la capacidad de trabajo reducida, así como para el exceso de esfuerzo físico y psicoemocional y para tratar el alcoholismo Incluso más recientemente, el meldonium ha sido ampliamente utilizado por atletas de élite en una variedad de deportes. Por ejemplo, en los juegos europeos de Bakú 2015, se encontró meldonium en el 8.7% de todas las muestras de orina recolectadas, y su uso se detectó en atletas que compiten en 15 de los 21 deportes (Stuart et al, 2016). La droga fue utilizada por atletas que compiten en deportes basados en la energía y la resistencia. La evidencia que apoya el uso de meldonium como una droga que mejora el rendimiento es limitada. La teoría es que a medida que aumenta la intensidad del ejercicio, cambiamos nuestro metabolismo de la oxidación de grasas hacia la oxidación de carbohidratos (Romijn et al, 1995). Se sugiere que la L-carnitina es el principal regulador de la oxidación de la grasa en la transición de intensidades de ejercicio moderadas a mayores (Jeppesen et al, 2012). En principio, el efecto del meldonium en la carnitina puede, por lo tanto, permitir que ocurra antes un cambio en el metabolismo que ahorra oxígeno, mejorando así el rendimiento del ejercicio. El único estudio que investigó los efectos del meldonium en deportistas informó un aumento de la capacidad física en judocas entrenados (Kakhabrishvili et al, 2002). Sin embargo, ese estudio tiene una metodología poco confiable, con un número bajo de participantes, sin una validación clara de las pruebas de ejercicio y sin pruebas estadísticas. Cómo es Suministrado: La dosis sugerida clínicamente es de 500 mg dos veces al día. El principal fabricante, Grindeks, una compañía farmacéutica letona, vende el medicamento en forma de cápsula. El meldonium no está aprobado por la FDA en los Estados Unidos, pero está registrado y ampliamente prescrito en Letonia, Rusia, Ucrania, Georgia, Kazajstán, Azerbaiyán, Bielorrusia, Uzbekistán, Moldavia y Kirguistán. Características Estructurales: El meldonium es un análogo estructural del precursor de carnitina, γ-butirobetaína, con un grupo amino que reemplaza al metileno C4 en γ-butirobetaína. Tiene el nombre químico del propionato de 3- (2,2,2-trimetilhidracinio) y su fórmula esquelética se muestra a continuación Efectos Secundarios: Los efectos secundarios del meldonium, cuando se toman como un suplemento para mejorar el rendimiento en sujetos sanos, en lugar de como un fármaco cardioprotector, están muy mal caracterizados. La gran mayoría de los estudios en humanos se han centrado en los efectos del meldonium en pacientes con enfermedad coronaria crónica o diabetes. Los efectos de la droga en sujetos sanos son desconocidos. Las etiquetas de medicamentos de países donde se vende meldonium incluyen efectos secundarios que incluyen aumento de la presión arterial, taquicardia e indigestión. Otro fabricante letón del producto, OlainFarm, enumera a los dolores de cabeza, la agitación y la irritación de la piel como efectos secundarios. La toxicología del meldonium ha sido estudiada en varios modelos animales. Un estudio demostró que no hubieron cambios en la hematopoyesis, el estado funcional del hígado y los riñones, ni alteraciones en la estructura tisular de los órganos internos después de la administración oral repetida del medicamento por vía oral durante 6 meses, en ratones (Petersone et al, 1991). No obstante, un estudio diferente informó la esteatosis hepática en ratas tratadas con meldonium (20 mg / 100 g) durante la tercera o sexta semana de administración (Spaniol et al, 2001). Administración: La dosis estándar de meldonium es de 500 mg dos veces al día. Disponibilidad: Meldonium no se vende legalmente en los EE. UU. porque no está aprobado por la FDA. Sin embargo, está disponible para importar desde varios proveedores en Europa del Este. Tras el anuncio de Maria Sharapova de que había tomado meldonium, un popular sitio web ruso de suplementos vendió 150 paquetes de la droga en 24 horas, en comparación con los 850 de los últimos 12 meses. El precio por un paquete de 40 tabletas de 250 mg varía de $ 20 a $ 30. La compra de medicamentos sin licencia en el extranjero no garantiza que el producto sea seguro. Schobersberger W, et al. Br J Sports Med 2016;0:1-6. doi:10.1136/bjsports2016-096357 Dambrova M, et al., Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity, Pharmacol Res (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2016.01.019. Enina G, Timofeeva T, Egere D, Majore I. Medicinal effects and indications to mildronate application in neuroangiologic practice. E?ksp Klin Farmakoter (Riga) 1991;Issue 19:164-171 (in Russian) Jeppesen J, Kiens B. Regulation and limitations to fatty acid oxidation during exercise. J Physiol (Lond) 2012;590:1059–68. Kakhabrishvili J, Chabashvili N, Akhalkatsi V, et al. Effect of Mildronate on physical 73 working capacity of highly qualified judoka. Ann Biomed Res Educ Tbilisi State Med Univ 2002;2:263-6 Edgars Liepinsh, Reinis Vilskersts, Elina Skapare, Baiba Svalbe, Janis Kuka, Helena Cirule, Osvalds Pugovics, Ivars Kalvinsh, Maija Dambrova, Mildronate decreases carnitine availability and up-regulates glucose uptake and related gene expression in the mouse heart, Life Sciences, Volume 83, Issues 17-18, 24 October 2008, Pages 613-619, ISSN 00243205, http://dx.doi.org/10.1016/j.Ifs.2008.08.008. Petersone I, Veveris M, Berzina D, Kalnciema V, Lepika V, Eglite I. Acute and chronic toxicity of mildronate. E?ksp Klin Farmakoter (Riga) 1991;Issue 19:67-71 (in Russian) Romijn JA, Coyle EF, Sidossis LS, et al. Relationship between fatty acid delivery and fatty acid oxidation during strenuous exercise. J App! Physiol 1995;79:1939-45 Schobersberger W, et al. Br J Sports Med 2016;0:1-6. doi:10.1136/bjsports2016-096357 N. Sjakste et al. CNS Drug Reviews, Vol. 11, No. 2, 2005 Spaniol M, Brooks H, Auer L, et al. 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