Meldonium (Mildronate) Beschreibung: Meldonium ist ein anti-ischämisches Medikament, das hauptsächlich zur Behandlung von Angina pectoris, Herzinfarkt und chronischer Herzinsuffizienz eingesetzt wird. Es wird in Lettland unter dem Handelsnamen Mildronate hergestellt und ist mit einem Umsatz von 65 Mio. EUR im Jahr 2013 laut Berichten einer der größten Exporte des Landes. Dieses Medikament ist noch nicht von der Food and Drug Administration für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Meldonium ist ein strukturelles Analogon des Carnitin-Vorläufers Gamma-Butyrobetain. Carnitin ist ein wichtiger Regulator des Fettstoffwechsels, da es für den Fettsäureabbau zum Transport von Fettsäuren in die mitochondriale Matrix erforderlich ist. Carnitin bindet an die Fettsäureketten, um Acylcarnitin zu bilden, das dann die innere Mitochondrienmembran durchqueren kann. Meldonium beeinflusst den Carnitin-Metabolismus durch Hemmung der Gamma-Butyrobetain-Hydroxylase, die die Umwandlung von Gammabutyrobetain in Carnitin katalysiert. Es gibt auch Hinweise darauf, dass Meldonium den organischen Kationentransporter-2 (OCTN2) hemmt (Dambrova et al., 2016). Durch die Hemmung der Butyrobetain-Hydroxylase und von OCTN2 wird die Gewebekonzentration von Carnitin verringert und die Konzentration im Urin erhöht. Die Senkung des Carnitinspiegels hat zwei Auswirkungen: (1) eine Verschiebung des Zellstoffwechsels von einer stark sauerstoffverbrauchenden Fettsäureoxidation zu einer erhöhten Glucoseoxidation und einer erhöhten ATP-Bildung pro Molekül Sauerstoff und (2) den Schutz der Mitochondrien vor einer Überlastung von Fettsäuremetaboliten. Meldonium erhöht auch die Genexpression im Zusammenhang mit dem Glucosestoffwechsel und stimuliert dadurch auch direkt die Oxidation von Glucose (Liepnish et al. 2008). Die Zunahme des erzeugten ATP-Moleküls pro Sauerstoffmolekül könnte unter hypoxischen Bedingungen von großem Nutzen sein. Die offensichtlichsten Vorteile wurden bisher bei der Behandlung einer ischämischen Herzkrankheit gesehen, aber es wird vermutet, dass Meldonium unter den sauerstoffarmen Bedingungen, die bei intensivem Training auftreten, gleichermaßen vorteilhaft sein könnte. Geschichte: Meldonium wurde ursprünglich Mitte der 70er Jahre für veterinärmedizinische Anwendungen entwickelt, weil die wachstumsfördernden Wirkungen bei Tieren am Lettischen Institut für Organische Synthese vorgeschlagen wurden.
Es wurde vom lettischen Chemiker Ivars Kalvinsh mit dem Ziel entworfen, die Carnitin-Biosynthese zu hemmen und die Anhäufung zytotoxischer Mittler der Fettsäure-Beta-Oxidation zu verhindern. Es wurde dann festgestellt, dass diese Funktion auch in ischämischen Geweben eine vorteilhafte Wirkung hat, wo sie den stark sauerstoffverbrauchenden Prozess der Beta-Oxidation blockiert. Die Hauptanwendung von Meldonium war anfangs zur Behandlung von myokardialer Ischämie, und dies ist immer noch weit verbreitet. Meldonium wurde klinisch für die Behandlung von myokardialer Ischämie getestet und es wurde gezeigt, dass es die ventrikuläre systolische Funktion verbessert, die myokardiale Hypertrophie und Dilatation hemmt, die periphere Durchblutung erhöht, die Belastungstoleranz erhöht und die Lebensqualität der Patienten verbessert (Schobersberger et al 2016). Heutzutage wird Meldonium auch in neurologischen Kliniken wegen seiner berichteten positiven Wirkung auf zerebrale Durchblutungsstörungen und ZNS-Funktionen verschrieben (N. Sjakste et al, 2005). Der klinische Beweis, dass Meldonium die neurologischen Ergebnisse nach einer ischämischen Gehirnverletzung verbessern kann, ist derzeit jedoch minimal. In einigen Berichten scheint Melonium auch die Stimmung bei Patienten zu verbessern; Sie berichten, dass sie aktiver werden und motorische Dysfunktion, Asthenie, Schwindel und Übelkeit abnehmen (Enina et al., 1991). In einigen osteuropäischen Ländern wird Meldonium daher auch zur Verbesserung der eingeschränkten Arbeitsfähigkeit sowie für körperliche und psychoemotionale Überanstrengung und Alkoholismus empfohlen. In jüngerer Zeit wurde Meldonium in vielen Sportarten von Spitzensportlern eingesetzt. Bei den europäischen Spielen von Baku 2015 wurde zum Beispiel Meldonium in 8,7% aller gesammelten Urinproben gefunden, und seine Verwendung wurde bei Athleten festgestellt, die in 15 der 21 Sportarten antreten (Stuart et al, 2016). Das Medikament wurde von Athleten verwendet, die sowohl im Kraftals auch im Ausdauersport konkurrieren. Die Belege für die Verwendung von Meldonium als leistungssteigerndes Medikament sind begrenzt. Die Theorie besagt, dass wir mit zunehmender Trainingsintensität unseren Stoffwechsel von der Fettoxidation hin zur Kohlenhydratoxidation verlagern (Romijn etal, 1995). Es wird vermutet, dass L-Carnitin der Hauptregulator der Fettoxidation beim Übergang von moderaten zu höheren Trainingsintensitäten ist (Jeppesen et al., 2012). Grundsätzlich kann die Wirkung von Meldonium auf Carnitin daher eine frühere sauerstoffschonende Verschiebung des Stoffwechsels ermöglichen, wodurch die Trainingsleistung verbessert wird. Die eine Studie, in der die Auswirkungen von Meldonium bei Sportlern untersucht wurden, berichtete über eine erhöhte körperliche Leistungsfähigkeit in trainierten Judokas (Kakhabrishvili et al., 2002). Diese Studie verfügt jedoch über eine unzuverlässige Methodik, mit einer geringen Teilnehmerzahl, ohne eindeutige Validierung von Belastungstests und ohne statistische Tests. Versorgung: Die klinisch empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 500 mg. Der Haupthersteller, Grindeks, ein lettisches Pharmaunternehmen, verkauft das Medikament in Kapselform. Meldonium ist in den USA nicht von der FDA zugelassen, aber in Lettland, Russland, der Ukraine, Georgien, Kasachstan, Aserbaidschan, Weißrussland, Usbekistan, Moldawien und Kirgisistan ist es weit verbreitet. Strukturelle Eigenschaften: Meldonium ist ein strukturelles Analogon des Carnitin-Vorläufers Á-Butyrobetain mit einer Aminogruppe, die das C4-Methylen an Á-Butyrobetain ersetzt. Es hat den chemischen Namen 3-(2,2,2- trimethylhydrazinium)propionat und seine Skelettformel ist unten angegeben: Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen von Meldonium, die von gesunden Probanden als leistungssteigerndes Supplement und nicht als kardioprotektive Medikamente eingenommen werden, sind sehr schlecht ausgeprägt. Die große Mehrheit der Humanstudien konzentrierte sich auf die Auswirkungen von Melonium auf Patienten mit chronischer koronarer Herzkrankheit oder Diabetes. Die Wirkungen des Medikaments bei gesunden Probanden sind somit unbekannt. Arzneimitteletiketten aus Ländern, in denen Meldonium verkauft wird, enthalten Nebenwirkungen wie erhöhten Blutdruck, Tachykardie und Verdauungsstörungen. Ein anderer lettischer Hersteller des Produkts – OlainFarm – listet Kopfschmerzen, Erregung und Hautreizungen als Nebenwirkungen auf. Die Toxikologie von Meldonium wurde in verschiedenen Tiermodellen untersucht. Eine Studie zeigte keine Veränderungen der Hämatopoese, des Funktionszustands von Leber und Nieren oder Veränderungen der Gewebestruktur der inneren Organe nach wiederholter oraler täglicher Verabreichung des Arzneimittels für 6 Monate bei Mäusen (Petersone et al., 1991). In einer anderen Studie wurde jedoch eine Lebersteatose bei Ratten berichtet, die in der 3. oder 6. Anwendungswoche mit Meldonium (20 mg/100 g) behandelt wurden (Spaniol et al., 2001). Verabreichung: Die Standarddosis von Meldonium beträgt zweimal täglich 500 mg. Verfügbarkeit: Meldonium wird in den USA nicht legal verkauft, weil es nicht von der FDA zugelassen ist. Es kann jedoch von verschiedenen Lieferanten in Osteuropa importiert werden. Nach der Ankündigung von Maria Sharapova, Meldonium eingenommen zu haben, verkaufte eine beliebte russische Supplement-Website in 24 Stunden 150 Packungen des Medikaments, verglichen mit 850 in den letzten 12 Monaten. Der Preis für eine Packung mit 40 Tabletten zu je 250 mg liegt zwischen 20 und 30 US-Dollar. Beim Kauf von nicht lizenzierten Medikamenten aus dem Ausland kann nicht garantiert werden, dass das Produkt sicher ist. Schobersberger W, et al. Br J Sports Med 2016;0:1-6. doi:10.1136/bjsports2016-096357 Dambrova M, et al., Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity, Pharmacol Res (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2016.01.019. Enina G, Timofeeva T, Egere D, Majore I. Medicinal effects and indications to mildronate application in neuroangiologic practice. E?ksp Klin Farmakoter (Riga) 1991;Issue 19:164-171 (in Russian) Jeppesen J, Kiens B. Regulation and limitations to fatty acid oxidation during exercise. J Physiol (Lond) 2012;590:1059–68. Kakhabrishvili J, Chabashvili N, Akhalkatsi V, et al. Effect of Mildronate on physical 73 working capacity of highly qualified judoka. 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