Тауроурсодезоксихолевая кислота Описание:Тауроурсодезоксихолевая кислота, более известная как TUDCA, представляет собой желчную соль, которая встречается в организме в естественных условиях. Когда обычные соли желчных кислот достигают кишечника, они могут метаболизироваться бактериями в УДХК, а затем связываться с молекулой таурина и превращаться в TUDCA.TUDCA представляет собой водорастворимую соль желчных кислот, в отличие от обычных солей желчных кислот, обладающих как водорастворимыми, так и жирорастворимыми концами и обладающими детергентным эффектом. Это хорошо для биологической цели желчной соли (эмульгирование жиров в кишечнике для облегчения абсорбции), но когда желчные кислоты возвращаются в печень, клиническое состояние, называемое холестазом, которое возникает, когда печень нездорова, эти желчные соли могут повредить клетки, разрушая мембраны и сигнализируя о гибели клеток. TUDCA и другие водорастворимые соли желчных кислот, такие как UDCA, конкурируют с этой токсичностью и, таким образом, косвенно защищают клетки от гибели.Кроме того, кажется, что TUDCA способен снижать нагрузку на эндоплазматический ретикулум любой клетки; органелла в клетках, которая служит магистралью из ядра в цитоплазму и помогает сворачиванию белков. Снижая стресс ER, TUDCA участвует в широком спектре полезных метаболических эффектов, таких как снижение инсулинорезистентности и диабета, а также является средством неврологической защиты. Однако использование TUDCA за пределами печени является предварительным, тогда как использование TUDCA для помощи уже поврежденной печени достаточно надежно, поскольку TUDCA используется в клинических условиях (больницах) для лечения холестаза. История:Медвежья желчь, содержащая большое количество TUDCA, используется в традиционной китайской медицине более 3000 лет. Тем не менее, TUDCA, полученный от медведей, чрезвычайно спорен из-за проблем с благополучием животных.Желчь добывается у живых медведей на «фермах», где медведи содержатся в маленьких клетках и подвергаются либо постоянно открытым ранам, либо постоянным инвазивным хирургическим вмешательствам, либо на диких медведей охотятся из-за желчного пузыря. Эти методы сохраняются, даже несмотря на то, что TUDCA можно синтезировать химическим путем.Однако в настоящее время TUDCA и UDCA в основном производятся синтетическим путем. Ученые постоянно разрабатывают новые методы крупномасштабного производства TUDCA и UDCA, благоприятных для окружающей среды и животных, например, путем ферментации определенных штаммов бактерий.Механизм действия:Ученые предполагают, что TUDCA может действовать:1- Увеличение индуцированного глюкозой высвобождения инсулина через путь цАМФ / PKA, повышение чувствительности к инсулину. 2- Снятие стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР). ER следит за правильным складыванием белков. Снижение запрограммированной гибели клеток (апоптоза) в здоровых клетках. 3- TUDCA предотвращает попадание молекулы BAX в митохондрии. BAX заставляет митохондрии выделять цитохром C, который заставляет ферменты (каспазы) инициировать апоптоз. 4- Инактивация Bcl-2-ассоциированного промотора смерти (BAD), молекулы, участвующей в апоптозе. 5- Удаление токсичных желчных кислот из печени и предотвращение их повреждения клеток печени Влияние жировой массы и ожирения:Щитовидная железа и скорость метаболизмаБыло обнаружено, что циркулирующие желчные кислоты (которые обнаруживаются не в печени, а в крови) связаны с расходом энергии у людей. С коэффициентами корреляции 0,648 у здоровых людей и 0,833 у лиц с циррозом печени, хотя другие более мелкие исследования (n = 24) не обнаружили такой корреляции.Invitro было показано, что TUDCA увеличивает содержание белка и уровни мРНК фермента дейодиназы D2 в клетках, нормально экспрессирующих этот белок; этот белок превращает тироидный гормон Т4 с относительно низкой активностью в Т3, и инкубация с TUDCA позволила удвоить содержание белка в ферменте и повысить уровни Т3 при концентрациях от 100 до 800 мкм, достигая трехкратного увеличения на самом высоком уровне. Хотя отсроченный ответ на максимальную эффективность и предшествующие доказательства того, что дейодиназы регулируются посттранскрипционно, авторы отметили, что увеличение мРНК дейодиназы (Dio2) делает маловероятным, что наблюдаемые эффекты являются вторичными по отношению к стабилизации белка.При скармливании мышам 0,5 мг / кг массы тела TUDAC не смог вызвать потерю жира в течение 7 дней, но вызвал изменение дыхательного коэффициента на 5% в сторону использования жирных кислот в качестве субстрата. Уровни Т3 и Т4 в сыворотке у этих животных не изменились, что предполагает локальное использование Т3 или механизм, не зависящий от гормонов щитовидной железы. В другом отчете отмечалось небольшое, но статистически значимое снижение массы тела у мышей в течение 15-30 дней, но не указывалась используемая доза TUDCA. Возможно, что эти эффекты связаны с повышением активности рецептора D2, что было продемонстрировано на животных с 0,5% холевой кислоты в рационе, которая вызвала аналогичные эффекты, такие как увеличение скорости метаболизма наряду с уменьшением респираторного коэффициента (что свидетельствует о больший% энергии из жирных кислот).Эти механизмы могут иметь отношение к людям из-за мышечных клеток, экспрессирующих один и тот же рецептор D2, и, по крайней мере, было обнаружено, что холевая кислота увеличивает мРНК этого рецептора в миоцитах человека (TGR5), и аналогичные тенденции были обнаружены для всех протестированных желчных кислот. АдипокиныБыло отмечено, что связанное с ожирением подавление содержания адипонектина может быть связано со стрессом ER, и одно исследование на крысах показало, что TUDCA при ожирении, вызванном диетой, способен увеличивать уровни циркулирующего адипонектина через белок DsbA-L. После приема 1750 мг TUDCA в течение 4 недель у тучных, но в остальном здоровых людей не наблюдалось значительного воздействия на жир или вес. Чувствительность к инсулину улучшилась в скелетных мышцах и печени, но не в жировой (жировой) ткани этих людей. Это отличается от предыдущих исследований на крысах и может быть связано с более высокой дозой в исследованиях на крысах. Побочные эффекты:Пользователи очень хорошо переносят TUDCA. Тем не менее, стоит упомянуть о некоторых побочных эффектах. Наиболее важным является то, что вы НЕ должны употреблять алкоголь при использовании TUDCA. Исследования показали, что это только увеличит повреждение вашей печени, а не защитит ее. Исследование, проведенное по лечению билиарного цирроза тауроурсодезоксихолевой кислотой, показало, что единственным побочным эффектом, который они заметили, была диарея. Диарея проявлялась только при высоких дозах 1000 и 1500 мг. Желудочно-кишечные симптомы – наиболее известные побочные эффекты тауроурсодезоксихолевой кислоты. Ниже вы можете найти список, о котором пользователи сообщали как о побочных эффектах: диарея, запор, газы и вздутие живота, боль в животе, тошнота, боль в груди.Применение 500 мг TUDCA ежедневно в течение одного года (у людей после трансплантации печени) не было связано с какими-либо побочными эффектами, а у здоровых людей с ожирением дозы 1750 мг хорошо переносились в течение до 4 недель. У пациентов с первичным билиарным циррозом 750 мг ежедневно в течение 2 месяцев не было связано с какими-либо побочными эффектами, и аналогичная популяция была способна переносить 1500 мг ежедневно в течение 6 месяцев без побочных эффектов. Хотя TUDCA / UDCA продемонстрировали положительные эффекты в ряде различных экспериментальных и клинических моделей, как уже отмечалось, рандомизированное контролируемое исследование, оценивающее эффективность лечения UDCA у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (PSC), предполагает, что высокие дозы в течение длительных периодов времени может быть токсичным. ПСХ – редкое хроническое заболевание печени, характеризующееся воспалительным фиброзом желчных протоков и обычно связанное с билиарным циррозом и портальной гипертензией, которые в конечном итоге прогрессируют до печеночной недостаточности. В некоторых случаях также может развиться холангиокарцинома (рак желчных протоков).Учитывая плохой прогноз ПСХ, был проведен ряд испытаний, в которых проверялась эффективность УДХК для лечения этого заболевания. Несколько пилотных испытаний, тестирующих УДХК в диапазоне доз 10-15 мг / кг массы тела / день, действительно показали улучшение ферментов печени (индикатор стресса печени) и, в некоторых случаях, гистологию печени (т.е. появление срезов биопсии печени под микроскоп), хотя симптомы пациента не улучшились. Учитывая многообещающие улучшения клинических маркеров, но отсутствие эффекта на симптомы в этих пилотных исследованиях, исследователи пришли к выводу, что доза и / или продолжительность лечения УДХК недостаточны для облегчения симптомов. Это было рассмотрено в исследовании Lindor, в котором пациентам с ПСХ вводили УДХК в дозе 28–30 мг / кг массы тела в день или плацебо. Лечение было назначено рандомизированным двойным слепым методом, биопсия печени была взята до исследования и через 5 лет. Исследователи специально изучали способность УДХК снижать или отсрочивать следующие основные исходы: развитие цирроза, рака желчных протоков, трансплантации печени или смерти. В конечном итоге исследование было прекращено через 6 лет, поскольку пациенты, получавшие лечение УДХК, находились в значительно худшем положении, чем те, кто принимал плацебо. Хотя уровни печеночных ферментов снизились еще больше в группе УДХК, 39% этих пациентов достигли одного из основных результатов к концу исследования. Напротив, только 19% пациентов, получавших плацебо, достигли первичной конечной точки. В целом вероятность достижения первичной конечной точки у пациентов, получавших УДХК, была в 2,3 раза выше, а вероятность смерти или необходимости трансплантации печени – в 2,1 раза. Дозировка и администрирование:В исследовании доза-ответ TUDCA проверялись дозы 500, 1000 и 1500 мг в день в течение шести месяцев, и было обнаружено, что между дозами по маркерам печени не было большой разницы. 1500 мг были наиболее эффективными для снижения уровня ферментов, в то время как 500 мг были наиболее рентабельными. Одно исследование предложило 60 мг / кг / день в качестве переносимой и приемлемой дозы для людей. TUDCA, принимаемый в дозе 10–13 мг в день в течение трех месяцев, способен снизить уровень ферментов печени. Ученые использовали 15-20 мг / кг массы тела TUDCA для улучшения состава желчных солей. У здоровых людей с ожирением дозы 1750 мг в день переносились до четырех недель. У пациентов с трансплантацией печени прием 500 мг TUDCA ежедневно в течение одного года не сопровождался какими-либо побочными эффектами. У пациентов с ПБЦ 750 мг TUDCA ежедневно в течение двух месяцев хорошо переносились. Другое исследование с участием пациентов с ПБЦ показало, что прием 1500 мг TUDCA ежедневно в течение шести месяцев также хорошо переносится.Было показано, что 10-13 мг в день улучшают скорость регенерации печени у клинически больных людей и могут быть самой низкой оценкой активной пероральной дозы. Согласно одному исследованию, с точки зрения улучшения состава солей желчных кислот, доза TUDCA около 15-20 мг / кг веса тела кажется лучшей. Было замечено улучшение чувствительности к инсулину в мышцах и печени при приеме 1750 мг в день, что является самой высокой дозой, используемой для лечения жировой болезни печени.
