TauroursodeoxycholsäureBeschreibung:Tauroursodeoxycholsäure, besser bekannt als TUDCA, ist ein Gallensalz das natürlich im Körper vorkommt. Wenn normale Gallensalze in den Darm gelangen, können sie von Bakterien zu UDCA metabolisiert und später an ein Taurinmolekül gebunden werden, um zu TUDCA.TUDCA ist ein wasserlösliches Gallensalz, das im Gegensatz zu gewöhnlichen Gallensalzen sowohl wasserlösliche als auch fettlösliche Enden besitzt und eine detergierende Wirkung verleiht. Dies ist gut für den biologischen Zweck des Gallensalzes (Emulgieren von Fetten im Darm zur Unterstützung der Absorption), aber wenn sich Gallensäuren in der Leber zurückbilden, ein klinischer Zustand, der als Cholestate bezeichnet wird und der auftritt, wenn die Leber ungesund ist, können diese Gallensalze die Zellen schädigen, indem sie die Membranen zerstören und den Zelltod signalisieren. TUDCA und andere wasserlösliche Gallensalze wie UDCA konkurrieren mit dieser Toxizität und schützen so indirekt die Zellen vor dem Zelltod.Darüber hinaus scheint TUDCA in der Lage zu sein, den Stress für das Endoplasmatische Retikulum jeder Zelle zu reduzieren; eine Organelle in Zellen, die als Authobahn vom Zellkern ins Zytoplasma dient und bei der Faltung von Proteinen hilft. Durch die Reduzierung des ER Stresses ist TUDCA an einer Vielzahl von positiven metabolischen Effekten beteiligt, wie z.B. der Reduzierung von Insulinresistenz und Diabetes und als neurologisches Schutzmittel. Die Verwendung von TUDCA über die Leber hinaus ist jedoch nur vorläufig, während die Verwendung von TUDCA zur Unterstützung einer bereits geschädigten Leber recht zuverlässig ist, da TUDCA in klinischen Einrichtungen (Krankenhäusern) zur Behandlung der Cholestase eingesetzt wird. Geschichte:Bärengalle, die mit enthält große Mengen TUDCA, wird seit mehr als 3.000 Jahren in der traditionellen chinesischen Medizin verwendet. Allerdings ist TUDCA, das von Bären gewonnen wird, aufgrund von Tierschutzbedenken äußerst umstritten. Die Galle wird entweder von lebenden Bären auf „Farmen“ gewonnen, wo die Bären in kleinen Käfigen gehalten werden und entweder ständig offenen Wunden oder ständigen invasiven Operationen ausgesetzt sind, oder wilde Bären werden wegen ihrer Gallenblasen gejagt. Diese Praktiken dauern an, obwohl TUDCA chemisch synthetisiert werden kann.TUDCA und UDCA warden heutzutage jedoch meist synthetisch hergestellt. Wissenschaftler entwickeln ständig neue Methoden für eine umwelt und tierfreundliche großtechnische TUDCA und UDCA Produktion beispielsweise durch die Fermentation bestimmter Bakterienstämme. Wirkungsmechanismus:Wissenschaftler schlagen vor, dass TUDCA handeln kann durch: 1- Erhöhung der Glukose-induzierten Insulinfreisetzung über den cAMP/PKA Signalweg, wodurch die Insulinsensitivität erhöht wird.2- Entlastung des endoplasmatischen Retikulums (ER). Das ER sorgt dafür, dass Proteine richtig gefaltet werden. Verminderung des programmierten Zelltods (Apoptose) in gesunden Zellen.3- TUDCA verhindert, dass das Molekül BAX die Mitochondrien erreicht. BAX veranlasst die Mitochondrien zur Freisetzung von Cytochrom C, das Enzyme (Caspasen) zur Einleitung der Apoptose veranlasst.4- Inaktivierung des Bcl-2-assoziierten Todesförderers (BAD), eines Moleküls, das an der Apoptose beteiligt ist.5- Entfernung von giftigen Gallensäuren aus der Leber und Verhinderung ihrer Schädigung der Leberzellen. Wirkung von Fettmasse und Adipositas:Schilddrüse und StoffwechselrateEs wurde festgestellt, dass zirkulierende Gallensäuren (die nicht in der Leber, sondern im Blut gefunden werden) mit dem Energieverbrauch beim Menschen korreliert sind. Mit Korrelationskoeffizienten von 0,648 bei Gesunden und 0,833 bei Zirrhose Patienten, obwohl andere kleinere Studien (n=24) keine solchen Korrelationen finden.Mit TUDCA konnte in vitro gezeigt warden, dass der Proteingehalt und die mRNA-Spiegel für das Deiodinase Enzym D2 in Zellen, die dieses Protein normal exprimieren, erhöht werden; dieses Protein wandelt das relativ wenig aktive Schilddrüsenhormon T4 in T3 um, und die Inkubation mit TUDCA konnte den Proteingehalt des Enzyms verdoppeln und die T3-Spiegel bei Konzentrationen zwischen 100-800uM erhöhen, wobei auf dem höchsten Niveau eine Verdreifachung erreicht wurde. Obwohl die verzögerte Reaktion auf die maximale Potenz und vorherige Hinweise darauf, dass Deiodinasen post-transkriptionell reguliert werden, stellten die Autoren fest, dass der Anstieg der Deiodinase-mRNA (Dio2) es unwahrscheinlich macht, dass die beobachteten Effekte sekundär zur Proteinstabilisierung sind.Bei der Fütterung von Mäusen mit 0,5 mg/kg Körpergewicht war TUDAC nicht in der Lage, einen Fettabbau über 7 Tage zu induzieren, induzierte jedoch eine Veränderung des Respirationsquotienten um 5% hin zur Verwendung von Fettsäuren als Substrat. Die Serumspiegel von T3 und T4 waren bei diesen Tieren unverändert, was auf eine lokalisierte Verwendung von T3 oder einen von den Schilddrüsenhormonen unabhängigen Mechanismus schließen lässt. In einem anderen Bericht wurde eine geringe, aber statistisch signifikante Abnahme des Körpergewichts bei Mäusen über 15-30 Tage festgestellt, wobei die verwendete Dosis der TUDCA jedoch nicht spezifiziert wurde. Es ist möglich, dass diese Effekte durch eine erhöhte Aktivität des D2 Rezeptors hervorgerufen werden, was bei Tieren mit 0,5%iger Cholsäure im Futter nachgewiesen wurde, die ähnliche Effekte wie eine Erhöhung der Stoffwechselrate bei gleichzeitiger Senkung des Respirationsquotienten (was auf einen höheren Prozentsatz der Energie aus Fettsäuren hindeutet) induzierten.Diese Mechanismen können für den Menschen relevant sein, da Muskelzellen den gleichen D2 Rezeptor exprimieren und es wurde festgestellt, dass zumindest Cholsäure die humane Myozyten mRNA dieses Rezeptors (TGR5) erhöht und ähnliche Trends wurden bei allen getesteten Gallensäuren festgestellt.AdipokineEs wurde bemerkt, dass die adipositasbedingte Unterdrückung des Adiponectingehalts möglicherweise mit ER Stress zusammenhängt und eine Rattenstudie hat gezeigt, dass TUDCA bei ernährungsbedingter Adipositas in der Lage war, die zirkulierenden Adiponectinspiegel über das Protein DsbA-L zu erhöhen.Nach Einnahme von 1.750 mg TUDCA über 4 Wochen bei fettleibigen, aber ansonsten gesunden Personen wurden keine signifikanten Auswirkungen auf Körperfett oder Gewicht beobachtet. Die Insulinsensitivität war im Skelettmuskel und in der Leber verbessert, nicht aber im Fettgewebe (Körperfett) dieser Personen. Dies unterscheidet sich von früheren Rattenstudien und könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Dosis in den Rattenstudien höher war. Nebenwirkungen:Die Benutzer vertragen TUDCA sehr gut. Es gibt jedoch noch einige erwähnenswerte Nebenwirkungen. Am wichtigsten ist, dass Sie KEINEN Alkohol konsumieren sollten, wenn Sie TUDCA anwenden. Studien haben gezeigt, dass dies die Schädigung Ihrer Leber nur verstärken würde, anstatt sie zu schützen. Eine Studie über die Behandlung von Tauroursodeoxycholsäure bei biliärer Zirrhose zeigte, dass die einzige Nebenwirkung, die sie bemerkten, Durchfall war. Durchfall zeigte sich nur bei hohen Dosierungen von 1000 und 1500 mg. Gastrointestinale Symptome sind die bekanntesten Nebenwirkungen von Tauroursodeoxycholsäure. Unten finden Sie eine Liste, die von Anwendern als Nebenwirkung berichtet wurde: Durchfall, Verstopfung, Blähungen und Blähungen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Brustschmerzen.Die Einnahme von 500 mg TUDCA täglich über ein Jahr (bei Personen nach Lebertransplantationen) war nicht mit unerwünschten Wirkungen verbunden, und bei ansonsten gesunden adipösen Personen wurden Dosen von 1.750 mg bis zu 4 Wochen gut vertragen. Bei Personen mit primär biliärer Zirrhose waren 750 mg täglich über 2 Monate keinen unerwünschten Wirkungen verbunden und eine ähnliche Population konnte 1.500 mg täglich über 6 Monate ohne unerwünschte Wirkungen vertragen. Obwohl TUDCA/UDCA, wie bisher festgestellt, in einer Reihe verschiedener experimenteller und klinischer Modelle positive Wirkungen gezeigt haben, legt eine randomisierte kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit der UDCA Behandlung bei Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis (PSC) nahe, dass hohe Dosen über lange Zeiträume toxisch sein können. Die PSC ist eine seltene, chronische Lebererkrankung, die durch eine entzündliche Fibrose der Gallenwege gekennzeichnet ist und typischerweise mit einer biliären Zirrhose und einer portalen Hypertonie einhergeht, die schliesslich zum Leberversagen führt. In einigen Fällen kann sich auch ein Cholangiokarzinom (Gallengangskrebs) entwickeln. Angesichts der schlechte Prognose der PSC gab es eine Reihe von Studien, in denen die Wirksamkeit von UDCA zur Behandlung dieser Krankheit getestet wurde. Einige wenige Pilotversuche, in denen UDCA in einem Dosisbereich von 10-15 mg/kg Körpergewicht/Tag getestet wurde, zeigten Verbesserungen der Leberenzyme (ein Indikator für Leberbelastung) und in bestimmten Fällen der Leberhistologie (d.h. des Aussehens von Leberbiopsie-Schnitten unter dem Mikroskop), obwohl die Patientensymptome nicht verbessert wurden. Angesichts der vielversprechenden Verbesserungen der klinischen Marker, aber der fehlenden Wirkung auf die Symptome in diesen Pilotstudien argumentierten die Forscher, dass die Dosis und/oder Dauer der UDCA Behandlung nicht ausreichte, um die Symptome zu lindern. Dies wurde in der Lindor Studie angesprochen, in der Patienten mit PSC 28-30 mg/kg Körpergewicht/Tag UDCA oder ein Placebo verabreicht wurden. Die Behandlungen wurden randomisiert und doppelblind durchgeführt, und Leberbiopsien wurden vor der Studie und nach 5 Jahren entnommen. Die Prüfer untersuchten insbesondere die Fähigkeit der UDCA, die folgenden primären Endpunkte zu reduzieren oder zu verzögern: Entwicklung einer Zirrhose, Gallengangskrebs, Lebertransplantation oder Tod. Letztendlich wurde die Studie nach 6 Jahren abgebrochen, da die Patienten, die die UDCA Behandlung erhileten, wesentlich schlechter dran waren als diejenigen, die das Placebo einnahmen. Obwohl die Leberenzymwerte in der UDCA Gruppe stärker abnahmen, erreichten 39% dieser Patienten am Ende der Studie eines der primären Ergebnisse. Im Gegensatz dazu erreichten nur 19% der Patienten, die das Placebo erhielten, einen primären Endpunkt. Insgesamt erreichten die Patienten, die UDCA erhielten, mit 2,3x höherer Wahrscheinlichkeit starben sie oder benötigten eine Lebertransplantation.Dosierung und Verabreichung:In einer Dosis-Wirkungs Studie der TUDCA wurden Dosen von 500 mg, 1000 mg und 1500 mg pro Tag über sechs Monate getestet, wobei festgestellt wurde, dass zwischen den Dosen bei den Lebermarkern nur ein geringer Unterschied bestand. 1500 mg waren am wirksamsten zur Senkung der Enzymwerte, während 500 mg am kostenwirksamsten waren. In einer Studie wurden 60 mg/kg/Tag als verträgliche und verabreichbare Dosis für den Menschen vorgeschlagen. TUDCA in einer Dosis von 10-13 mg täglich über drei Monate hinweg ist in der Lage, die Leberenzymspiegel zu senken. Wissenschaftler verwendeten 15-20 mg/kg Körpergewicht von TUDCA zur Verbesserung der Gallensalzzusammensetzung. Bei ansonsten gesunden adipösen Personen wurden Dosen von 1.750 mg täglich bis zu vier Wochen lang vertragen. Bei Lebertransplantationspatienten waren 500 mg TUDCA, die ein Jahr lang täglich eingenommen wurden, mit keinen unerwünschten Wirkungen verbunden. Bei Patienten mit PBC wurde 750 mg TUDCA täglich über zwei Monate gut vertragen. In einer anderen Studie bei Patienten mit PBC wurde festgestellt, dass 1500 mg TUDCA täglich über sechs Monate gut vertragen wurden.Es hat sich einmal gezeigt, dass 10-13 mg täglich die Leberregenerationsraten in einer klinisch erkrankten Bevölkerung verbesser, und dies könnte die niedrigste Schätzung einer aktiven oralen Dosis sein. Im Hinblick auf die Verbesserung der Gallensalzzusammensetzung scheint laut einer Studie eine Dosis um 15-20 mg/kg Körpergewicht TUDCA am besten zu sein. Vorteile wurden bei 1.750 mg täglich für Muskel und Leberinsulinsensitivität gesehen, was die höchste Dosis ist, die zur Behandlung von Fettlebererkrankungen eingesetzt wird.
