Cardarine (GW501516, GW516) Descripción: Cardarine es un agonista del receptor PPARD (Activador del Receptor Delta Activado por Proliferadores de Peroxisomas). Este receptor juega un papel importante en el metabolismo humano, ya que está involucrado en la regulación de los genes que ayudan a gestionar el transporte y la oxidación de los ácidos grasos. Los agonistas de PPARD son de gran interés en la investigación médica en la actualidad, ya que tienen el potencial de influir en áreas como la sensibilidad a la insulina, la tolerancia a la glucosa y el equilibrio de los lípidos. Además, pueden ofrecer beneficios terapéuticos con afecciones como la obesidad, la diabetes tipo 2 y el colesterol alto. Cardarine es un fármaco de investigación, una vez en desarrollo para mejorar el colesterol HDL en pacientes con dislipidemia. Como agonista de PPARD, Cardarine tiene varios efectos que son de interés para la comunidad de deportes y fitness. Primero, su uso puede causar un cambio en el metabolismo energético, reduciendo la utilización de la glucosa y aumentando la capacidad de oxidación de los ácidos grasos1. También puede favorecer el almacenamiento de glucógeno en el tejido muscular, mejorar la eficiencia energética del ATP y aumentar la resistencia al ejercicio2 3. En animales tempranos estudios, aumentaron dramáticamente la capacidad de funcionamiento de los ratones4. Este cambio drástico en la utilización de la grasa para obtener energía puede mejorar aún más la composición corporal. A tal efecto, Cardarine se ha asociado con una reducción significativa de la grasa corporal tanto en estudios en animales como en informes de anécdotas humanos. Tal vez lo más interesante, la activación de PPARD aumenta la biogénesis mitocondrial en los músculos. Esto puede realmente remodelar el tejido muscular. En estudios que utilizaron ratones entrenados y no entrenados, Cardarine causó que las fibras musculares de contracción rápida se convirtieran en fibras de contracción lenta. Los últimos utilizan oxígeno para obtener energía ATP, y son menos susceptibles a la fatiga. Las fibras de contracción lenta también se expresan más abundantemente en los atletas de resistencia frente a los de fuerza. Nuevamente, este efecto puede mejorar sustancialmente la resistencia al ejercicio. Cardarine se suele denominar ejercicio mimético, ya que puede producir estos cambios en el metabolismo y la composición de las fibras, que normalmente asociamos con el entrenamiento de resistencia. Cardarine completó con éxito los estudios preliminares de seguridad humana de Fase I5, y luego los ensayos clínicos de Fase II6. El estudio de Fase II examinó los efectos de 2,5, 5 y 10 mg diarios durante 12 semanas en 268 pacientes con niveles bajos de HDL. Durante esta investigación, se demostró que el fármaco mejora significativamente los lípidos séricos, con la dosis de 10 mg más impactante. Esto aumentó el colesterol HDL (bueno) en aproximadamente un 17% y redujo los niveles de LDL y triglicéridos en un 7% y 17%, respectivamente. Un análisis adicional del tamaño de partícula sugiere cambios que fueron cardioprotectores.
El peso corporal también aumentó en 1,3 kg. No se realizó el análisis de masa magra frente a grasa, sin embargo, un aumento en el compartimiento de LBM sería consistente con los cambios metabólicos esperados de un agonista de PPARD. En 2009, GSK retiró su solicitud de nuevo medicamento. Cardarine fue sacado oficialmente del desarrollo. Durante los estudios preclínicos de seguridad a largo plazo, el fármaco había producido cáncer en animales con todas las dosis probadas7 8. Aparecieron neoplasias en el hígado, la vejiga, la tiroides, la lengua, el estómago, la piel, los testículos, los ojos y el útero. Con estos hallazgos, es probable que el medicamento no progrese más. Estos estudios a menudo son criticados en la comunidad atlética por el uso de dosis altas y una duración prolongada. Si bien esto puede ser cierto, este tipo de prueba también es estándar para las evaluaciones de seguridad preclínicas. Incidentalmente, la dosis más baja utilizada y también determinada como carcinogénica fue de 5 mg / kg por día. Cuando se calcula a través de las especies, el equivalente aproximado es de 65 mg para un humano de 80 kg. Puntos Claves: Mejora la Oxidación de las Grasas Remodela el Tipo de Fibra Muscular Mejora la Resistencia Mejora los Lípidos Fallo del Estudio de Seguridad y Posiblemente Carcinógenico. Historia: Cardarine fue desarrollado por la firma estadounidense de biotecnologías Ligand Pharmaceuticals. Este medicamento surgió como parte de un acuerdo que la compañía firmó con GlaxoSmithKline (GSK) en 1992, que se centró en el desarrollo de medicamentos conjuntamente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares9. Según el acuerdo, GSK obtendría los derechos exclusivos mundiales de Cardarine. GSK financiaría un mayor desarrollo, y Ligand recibiría regalías sustanciales y pagos por hitos a medida que la droga avanzara a través de las etapas de investigación. La primera aparición de Cardarine en la literatura médica se produjo en 2001, cuando se investigó su efecto sobre el transporte de colesterol inverso10. Durante varios años, parece haber una gran actividad de investigación alrededor de este agente. El fármaco apareció en numerosos estudios en animales y luego entró en la fase I en ensayos con humanos. Ligand anunció el recibo de un pago por hito de $ 1 millón en 2004, cuando GSK luego anunció la decisión de avanzar a las pruebas de la Fase II. La droga parecía estar en un fuerte camino de desarrollo. Sin embargo, se suspendió en 2009, cuando los estudios a largo plazo en animales revelaron un efecto carcinogénico (ver: Descripción). En 2013, la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) emitió un comunicado de prensa en el que advirtió al público sobre las ‘graves toxicidades’ que se descubrieron durante las pruebas preclínicas de Cardarine11. Esta declaración fue el resultado de una cooperación emergente entre GSK y la AMA, que involucró el intercambio de información. GSK aparentemente se había enterado de la disponibilidad de Cardarine en el mercado negro. WADA se enteró de la potencial carcinogenicidad del medicamento. Como se esperaba, Cardarine aparece en la lista de sustancias prohibidas de WADA12. Su uso ahora puede detectarse durante las pruebas de dopaje13. Cómo es Suministrado: Cardarine no está disponible como producto farmacéutico. La información de dosificación estándar no está disponible. Cuando se utilizó en estudios clínicos, Cardarine se preparó en comprimidos de 2,5, 5 y 10 mg. Como compuesto de investigación, se encuentra en forma de polvo encapsulado y como suspensión líquida. Normalmente se suministra en una dosis de 10 mg cuando está en cápsulas y 20 mg / ml para suspensiones orales líquidas. Características Estructurales: Cardarine es un compuesto derivado del tiazolilo. Tiene el nombre químico 2- [2-Metil-4 – [[[4-metil-2- [4 (trifluormetil) fenil] – 5 – tiazolil] metil] tio] fenoxi] acético. Advertencias: Cardarine es un nuevo fármaco no aprobado. En este momento se carece de una comprensión profunda de su seguridad y la propensión a los efectos secundarios en los seres humanos. Además, la interrupción de los estudios en humanos, combinada con datos sorprendentes de carcinogenicidad en animales, nos deja con serias preocupaciones sobre su seguridad. Se necesitaría más investigación antes de que esto pueda considerarse seguro para el uso humano, y eso no parece probable en este momento. Efectos Secundarios: Durante los estudios en humanos de Fase I y II, Cardarine fue bien tolerado. No se informaron efectos secundarios significativos. Además, un examen de enzimas hepáticas (AST y ALT), hematología (recuentos de células sanguíneas) y pruebas de función renal (creatinina) no encontraron cambios con la administración diaria de 10 mg. Nuevamente, los efectos secundarios potenciales de este medicamento no se han caracterizado completamente. Administración: Cardarine se administra por vía oral. Este medicamento no ha sido aprobado para uso en humanos. Las pautas de prescripción no están disponibles. Durante los estudios clínicos, la dosis terapéutica humana máxima diaria probada fue de 10 mg Cuando se usa para mejorar el rendimiento o físico, Cardarine se toma generalmente en una dosis de 10-20 mg por día. Esto se administra en un episodio, a menudo antes del ejercicio en los días de entrenamiento. Los ciclos de Cardarine suelen durar de 6 a 12 semanas. Disponibilidad: No se conocen preparaciones comerciales que contengan Cardarine. Este medicamento está disponible actualmente solo como un compuesto de investigación. 1 Lipids, Lipoproteins, and Peroxisome Proliferator Activated ReceptorDelta Sprecher DL 2007 2 Regulation of Muscle Fiber Type and Running Endurance by PPARd. YongXu Wang et al. PLoS Biol 2(10): e294 3 Exercise-Induced AMPK Activation Does Not Interfere with Muscle Hypertrophy in Response to Resistance Training in Men Lundberg TR, Fernandez-Gonzalo R, Tesch PA. 2014 4 A metabolomic study of the PPAR%o agonist GW501516 for enhancing running endurance in Kunming mice. Wei Chen et al. Scientific Reports 5:09884. DOI: 10.1038/srep09884 5 Activation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)%o Promotes Reversal of Multiple Metabolic Abnormalities, Reduces Oxidative Stress, and increases Fatty Acid Oxidation in Moderately Obese Men. Ulf Risérus et al. Diabetes 2008 Feb;57(2): 332-339. 6 Lipid Effects of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-%o Agonist GW501516 in Subjects With Low High-Density Lipoprotein Cholesterol. Characteristics of Metabolic Syndrome. Eric J. Olson, Gregory L. Pearce, Nigel P.Jones, Dennis L. Sprecher. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:22892294. 7 MOUSE CARCINOGENICITY STUDY WITH GW501516, A PPAR DELTA AGONIST. S.J. Newsholme, W. S. Dunsford, T. Brodie, C. Brennan, M. Brown and L. E. Geiger. The Toxicologist. Volume 108, Number 1, March 2009 8 Rat Carcinogenicity Study With GW501516, a PPAR Delta Agonist L.E. Geiger, W.S.Dunsford, D.J. Lewis, C. Brennan, K.C.Liu and S.J. Newsholme. The Toxicologist. Volume 108, Number 1, March 2009 9 Form 10-K filing for Ligand Pharmaceuticals, Fiscal Year ending December 31, 2001. 10 A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport. Oliver WR Jr. et al. Proc Natl Acad Sci US A. 2001 Apr 24;98(9):5306-11. Epub 2001 Apr 17. 11 WADA issues alert on GW501516. March 21, 2013 www.wadaama.org 12 Telmisartan as Metabolic Modulator: A New Perspective in Sports Doping? Sanchis-Gomar F, Lippi G. 2012 13 Synthesis, mass spectrometric characterization, and analysis of the PPAR%o agonist GW1516 and its major human metabolites: targets in sports drug testing. Thevis M, Möller I, Beuck S, Schänzer W. et al. Methods Mol Biol. 2013;952:301-12. doi: 10.1007/978-1-62703-1554_22.