Desarrollo de los AAS Sintéticos Con el objetivo de desarrollar productos que sean efectivos desde el punto de vista terapéutico, los químicos necesitan resolver una serie de problemas con el uso de hormonas esteroides naturales para el tratamiento. Por ejemplo, la dosificación oral era un problema, ya que nuestros esteroides básicos la testosterona, nandrolona y dihidrotestosterona son ineficaces cuando se administran de esta manera. El hígado descomponía eficientemente su estructura antes de llegar a la circulación, por lo que se requería alguna forma de alteración para poder producir una tableta o cápsula. Nuestras hormonas esteroides naturales también tenían vidas medias muy cortas en el cuerpo, por lo que cuando se administraban por inyección, se requería un programa de dosificación extremadamente frecuente e incómodo si se quería lograr un nivel sanguíneo estable. Por lo tanto, extender la actividad de los esteroides fue un objetivo primordial para muchos químicos durante los primeros años del desarrollo de los AAS sintéticos. Los científicos también se centraron en los molestos problemas de un posible exceso de acumulación de estrógenos en la sangre, particularmente con la testosterona, que podía ser muy incómodo para los pacientes que se sometían a terapia. Compuestos Metilados y Dosificación Oral Los químicos se dieron cuenta de que al reemplazar el átomo de hidrógeno en la posición alfa 17 del esteroide por un átomo de carbono (un proceso denominado alquilación), su estructura sería notablemente resistente a la descomposición en el hígado. El átomo de carbono normalmente se agrega en forma de un grupo metilo (CH3), aunque también vemos esteroides orales con un agregado de etilo (C2H5). Un esteroide con esta alteración se describe comúnmente como un C-17 alfa alquilado oral, aunque también se usan los términos metilado o esteroide oral etilado. El grupo alquilo no puede eliminarse
metabólicamente y, por lo tanto, inhibe la reducción del esteroide a su forma inactiva el 17-cetosteroide al ocupar uno de los enlaces de carbono necesarios. En poco tiempo, las compañías farmacéuticas habían utilizado este avance (y otros) para fabricar una variedad de esteroides orales eficaces, incluyendo metiltestosterona, Dianabol, Winstrol®, Anadrol 50®, Halotestin®, Nilevar, Orabolin y Anavar. El principal inconveniente de estos compuestos es que colocan una notable cantidad de estrés en el hígado, que en algunos casos puede conducir a un daño real en este órgano. Debido a que el grupo alquilo no puede eliminarse, el media la acción del esteroide en el cuerpo. La metiltestosterona, por ejemplo, no es simplemente un equivalente oral de la testosterona, ya que la alquilación adicional cambia considerablemente la actividad de este esteroide. Un cambio importante que vemos es una mayor tendencia del esteroide a producir efectos secundarios estrogénicos, a pesar del hecho de que realmente disminuye la capacidad de la hormona para interactuar con la aromatasa.45 Aparentemente con la 17 alquilación presente en un esteroide, la aromatización (cuando sea posible) produce una forma más activa del estrógeno (típicamente 17alfa-metil o 17 alfa-etil estradiol). Estos estrógenos son biológicamente más activos que el estradiol debido a su vida media más larga y su tendencia más débil a unirse con las proteínas séricas. En algunos casos, la 17alfaalquilación también mejorará la capacidad del compuesto esteroideo inicial para unirse y activar el receptor de estrógenos o de progesterona.46 Una mejora de las propiedades estrogénicas también es evidente cuando observamos la metandrostenolona, que es una forma alquilada de la boldenona. (Equipoise®) y Nilevar, que es una forma alquilada de la anabólica leve nandrolona. Dianabol es claramente más estrogénico que Equipoise®, un medicamento que no se destaca por producir fuertes efectos secundarios de esta naturaleza. Lo mismo es cierto para la comparación de Nilevar con
Deca-Durabolin, un compuesto que también sabemos que es extremadamente leve en este sentido. La alquilación de C17 alfa también disminuye típicamente la afinidad en la que el esteroide se une al receptor de andrógenos, como se observa con la débil afinidad de unión de agentes populares tales como Dianabol y Winstrol (estanozolol). Sin embargo, dado que esta alteración también prolonga en gran medida la vida media de un esteroide, así como la de aumentar la tendencia a que exista en un estado independiente, se crea un agente anabólico / androgénico más potente en ambos casos. Esto explica por qué el Dianabol y estanozolol son notablemente efectivos en dosis semanales relativamente bajas (a menudo 140 mg semanales producirán un crecimiento notable) en comparación con inyectables como testosterona y nandrolona, que a menudo necesitan alcanzar dosis de hasta 300-400 mg por semana para un nivel similar del efecto. Orales no Alquilados En un intento de resolver los problemas mencionados con la toxicidad hepática que vemos con los compuestos alquilados de c17-alfa, se crearon varios otros orales con diferentes alteraciones químicas como Primobolan®, Proviron®, Andriolë y (como Anabolicum Vister). Primobolan® y Proviron® los que se alquilan en posición 1 (metilo), un rasgo que también ralentiza la reducción de cetosteroides. Andriol® usa un éster de ácido carboxílico 17beta (usado con compuestos inyectables, discutido más adelante), sin embargo, aquí el esteroide disuelto en aceite se sella en una cápsula y está destinado a la administración oral. Se supone que esto promueve la absorción de esteroides a través de los conductos linfáticos intestinales, evitando el primer paso a través del hígado. Además de la 1 metilación, Primobolan® también utiliza un 17 beta éster (acetato) para protegerse aún más contra la reducción a la forma inactiva (aquí no hay absorción por el sistema linfático). Anabolicum Vister utiliza un enlace de 17beta enol éter para proteger el esteroide, que es muy similar a la esterificación, ya que el éter se rompe para liberar una base de esteroides (boldenona en este caso). Si bien todos estos tipos de compuestos no ejercen el mismo estrés sobre el hígado, también son mucho menos resistentes a la descomposición que los compuestos orales 17 alquilados y, en última instancia, son menos activos en miligramo por miligramo. Puede observar que muchos esteroides inyectables incluirán nombres químicos largos como el cipionato de testosterona y el enantato de testosterona, en lugar de solo testosterona. En estos casos, el cipionato y el enantato son ésteres (ácidos carboxílicos) que se han unido al grupo hidroxilo 17-beta de la molécula de testosterona, lo que aumenta la vida media activa de la preparación de esteroides. Dichas alteraciones reducirán el nivel de solubilidad en agua de los esteroides y aumentará su solubilidad en aceite. Una vez que se ha inyectado un compuesto esterificado, se formará un depósito en el tejido muscular (depósito) desde el cual ingresará lentamente a la circulación. En general, cuanto mayor sea la cadena de éster, más soluble en aceite será el compuesto esteroideo, y más tiempo tardará en liberarse la dosis completa. Una vez libres, las enzimas eliminarán rápidamente la cadena del éster y la hormona original podrá ejercer su actividad (mientras que el éster esté presente, el esteroide es inerte). Hay una gran cantidad de ésteres, que pueden proporcionar diferentes tiempos de liberación, que se usan hoy en día en medicina. Para comparar, un éster como el decanoato puede extender la liberación del fármaco parental activo al torrente sanguíneo durante tres a cuatro semanas, mientras que solo puede extenderse durante unos pocos días con un éster de acetato o propionato. El uso de un éster permite un horario de inyección mucho menos frecuente que si se usa la testosterona (directa) a base de agua, lo que es mucho más cómodo para el paciente. Debemos recordar al calcular las dosis, que el éster se calcula en el peso medido del esteroide. 100 mg de enantato de testosterona, por lo tanto, contiene mucha menos hormona de base que 100 mg de una suspensión de testosterona directa, en este caso equivalente a 72 mg de testosterona). En algunos casos, un éster puede representar aproximadamente el 40% o más del peso total de esteroides, pero la medida típica es de alrededor del 15% al 35%. A continuación se encuentran los equivalentes de base libre para varios compuestos esteroideos populares. También es importante destacar el hecho de que los ésteres no alteran la actividad del esteroide original de ninguna manera. Ellos solo trabajan frenando su liberación. Es bastante común escuchar a la gente hablar sobre las propiedades de diferentes ésteres, casi como si pudieran alterar mágicamente la efectividad de un esteroide. Esto es realmente una tontería. El enantato no es más poderoso que el cipionato (quizás algunos miligramos extra de testosterona liberados por inyección, pero no hay nada que destacar), ni el Sustanon es un tipo de mezcla increíble de testosterona. Personalmente, siempre he considerado a Sustanon es una compra muy pobre en
comparación con ampollas de enantato de 250 mg, más baratas. Sus células musculares ven solo testosterona; finalmente no hay diferencia. Los informes de diferentes niveles de ganancia muscular, efectos secundarios androgénicos, retención de agua, etc. son solo cuestiones de tiempo. Los ésteres de testosterona de liberación más rápida producirán una acumulación de estrógeno más rápida simplemente porque hay más testosterona libre en la sangre desde el inicio del ciclo. Lo mismo es cierto cuando afirmamos que Durabolin es una nandrolona más suave para las mujeres en comparación con Deca. Simplemente es más fácil controlar el nivel sanguíneo con un medicamento de acción más rápida. Si los síntomas de virilización se vuelven aparentes, los niveles de hormonas caerán mucho más rápido una vez que detengamos la administración. Esto no debe confundirse con la noción de que la nandrolona en Durabolin actúa de manera diferente en el cuerpo que la liberada de un disparo de DecaDurabolin. También vale la pena señalar que, si bien el éster se hidroliza típicamente en la circulación general, algunos se hidrolizarán en el sitio de la inyección donde el depósito de esteroides entra en contacto con la sangre por primera vez. Esto causará una concentración ligeramente mayor de esteroides y ésteres libres en el músculo donde se administró el medicamento. En el lado positivo, esto puede equivaler a un crecimiento ligeramente mejor en este músculo, puesto que más hormonas están disponibles para las células cercanas. Muchos culturistas insisten en el uso de sitios de inyección como deltoides, bíceps y tríceps, pues realmente creen que se puede lograr un mejor crecimiento si el esteroide se inyecta directamente en estos músculos. Lo negativo de esto es que el éster en sí mismo puede ser irritante para los tejidos en el sitio de la inyección una vez que se libera. En algunos casos puede ser tan cáustico que el músculo mismo se hinchará y dolerá debido a la presencia del éster, y el usuario incluso puede sufrir una fiebre de bajo grado ya que el cuerpo combate al irritante(la aparición de tales síntomas ocurre típicamente 24 72 horas después de la inyección). Este efecto es más común con los ésteres de cadena pequeña como el propionato y el acetato, y puede hacer que un esteroide popular como Sustanon (que contiene propionato de testosterona) esté fuera de los límites para algunos usuarios que experimentan demasiada incomodidad para justificar el uso del medicamento. Los ésteres de cadena más largas, como el decanoato y el cipionato, son típicamente mucho menos irritantes en el sitio de inyección y, por lo tanto, son preferidos por individuos sensibles. Disociación Anabólica / Androgénica Aunque nunca completo, los científicos tuvieron cierto éxito en su búsqueda para separar las propiedades androgénicas y anabólicas de la testosterona. Como resultado, se han desarrollado varios esteroides anabólicos sintéticos, muchos de los cuales son notablemente más débiles y más fuertes que nuestro andrógeno base. Para evaluar primero el potencial anabólico y androgénico de cada esteroide recién desarrollado, los científicos generalmente utilizan ratas como modelo. Para juzgar la potencia androgénica, el procedimiento típico implicó la medida posterior a la administración (% de crecimiento) de las vesículas seminales y la próstata ventral. Sin embargo, estos dos tejidos a menudo responden de forma desigual a un esteroide determinado, por lo que se utiliza un promedio de las dos cifras. La actividad anabólica se determinó con mayor frecuencia al medir el crecimiento del elevador del ano, un órgano sexual (no esquelético). Sin embargo, este tejido puede no ser el más ideal para usarse, ya que contiene más receptor de andrógenos que la mayoría de los músculos esqueléticos (el AR es aún menos abundante aquí que en los tejidos diana, como la próstata ventral). 47 48 Al integrar ambas medidas, el índice anabolizante es usado para relacionar la proporción de respuesta de anabólica a androgénica para un esteroide dado. Un índice anabólico mayor a uno indica una mayor tendencia al efecto anabólico, y por lo tanto clasifica la droga como un esteroide anabólico. Una medida inferior a uno evalúa el esteroide como androgénico. Existe cierta variación entre los resultados experimentales y las experiencias reales del mundo real con los humanos, pero (con algunas excepciones) las designaciones basadas en el índice anabólico son generalmente aceptadas. A continuación se describen algunos factores que afectan en gran medida la disociación anabólica / androgénica. Nandrolona y 19-norandrógenos La sección de este libro que trata sobre la conversión de DHT es importante, porque nos ayuda a entender el esteroide anabólico nandrolona y muchos de sus derivados. La nandrolona es idéntica a la testosterona, excepto que carece de un átomo de carbono en la posición 19, de ahí su otro nombre, 19-nortestosterona. La nandrolona es muy interesante porque ofrece la mayor relación entre el efecto anabólico y el efecto androgénico de los tres esteroides naturales (Véase: Química de AAS sintéticos). Esto se debe a que se metaboliza en una estructura menos potente (dihidronandrolona) en los tejidos diana de andrógenos con altas concentraciones de la enzima 5alfa reductasa, lo que es exactamente lo contrario de lo que sucede con la testosterona. Aparentemente, la eliminación del doble enlace c4-5, que normalmente aumenta la capacidad de unión de los receptores de andrógenos a la testosterona, causa una disminución inusual de esta capacidad con la nandrolona. En lugar de convertirse de tres a cuatro veces más potente, se vuelve varias veces más débil. Este es un rasgo muy deseable si desea apuntar a los efectos anabólicos sobre los androgénicos. Esta característica también se transmite a la mayoría de los esteroides sintéticos derivados de la nandrolona, lo que la convierte en un esteroide de base atractivo para ser usado en la síntesis de esteroides nuevos, principalmente anabólicos. Esteroides Irreducibles 5-alfa Cuando observamos los otros esteroides anabólicos lentos Primobolan®, Winstrol® y Anavar, ninguno de los cuales se deriva de nandrolona, vemos otra interesante comunalidad. Estos esteroides son derivados de la DHT que no se ven afectados por la 5alfa-reductasa y, por lo tanto, no se vuelven ni más débiles ni más fuertes en los tejidos diana sensibles a andrógenos con altas concentraciones de esta enzima. En esencia, tienen un efecto muy equilibrado entre el músculo y los tejidos androgénicos, haciéndolos aparentemente menos androgénicos que la testosterona. Es por eso que estos esteroides se clasifican técnicamente como anabólicos, y son innegablemente menos problemáticos que muchos otros esteroides en términos de promover efectos secundarios androgénicos. Sin embargo, si quisiéramos buscar el esteroide menos androgénico absoluto, el título seguiría estando en la nandrolona (o tal vez en uno de sus derivados). Las mujeres culturistas también deben tener en cuenta que, a pesar de las recomendaciones de los demás, los esteroides como Anavar, Winstrol y Primo no son los menos peligrosos de usar. Esto es de gran importancia, ya que las hormonas sexuales masculinas pueden producir muchos efectos secundarios indeseables y permanentes cuando las mujeres las toman incorrectamente (Véase: Efectos Secundarios, Virilización). 3-alfa Hidroxiesteroide Deshidrogenasa La enzima 3-alfa hidroxiesteroide deshidrogenasa también es importante, ya que puede reducir considerablemente la potencia anabólica de ciertos esteroides. De la siguiente manera, no todos los ligandos potentes del receptor de andrógenos son, por regla general, grandes fármacos para la formación de músculo, y esta enzima es un factor importante. La dihidrotestosterona es un claro ejemplo. Así como el cuerpo convierte la testosterona en DHT como una forma de potenciar su acción en ciertos tejidos (piel, cuero cabelludo, próstata, etc.), también tiene formas de contrarrestar la fuerte actividad de la DHT en otros tejidos donde no es necesaria. Esto se logra mediante la rápida reducción de DHT a sus metabolitos activos inactivos, como el androstanodiol, antes de que llegue al receptor de andrógenos. Esta actividad ocurre a través de la interacción con la enzima 3-alfa hidroxiesteroide deshidrogenasa. Esta enzima está presente en altas concentraciones en ciertos tejidos, incluido el músculo esquelético, y la DHT está mucho más abierta a la alteración que otros esteroides que poseen un doble enlace c4-5 (como la testosterona).49 Esto hace que la dihidrotestosterona sea extremadamente pobre como anabólico, a pesar de que en realidad muestra una afinidad mucho mayor para el receptor de andrógenos celulares que la mayoría de los otros esteroides. Si fuera capaz de alcanzar el receptor celular de andrógenos sin ser previamente metabolizada por la 3a-HSD, ciertamente sería un esteroide formidable para la formación de músculo. Desafortunadamente, este no es el caso, lo que explica por qué las preparaciones de dihidrotestosterona inyectables (que ya no se producen comercialmente) nunca fueron favoritas entre los atletas que buscaban desarrollar masa. Este rasgo también es compartido por el popular Proviron®, que es, en esencia, solo una forma oral de DHT (1-metil dihidrotestosterona para ser específico) y se sabe que es un constructor de tejido extremadamente pobre. Anabólicos y Potencia Se debe recordar que ser clasificado como anabólico solo significa que el esteroide es más propenso a producir crecimiento muscular que los efectos secundarios androgénicos. Dado que ambos efectos están mediados a través del mismo receptor, y el crecimiento no se produce por la activación del receptor de andrógenos
en el tejido muscular solo (otros tejidos del SNC, por ejemplo, también son parte integral de este proceso), encontramos que una reducción en la actividad androgénica de un compuesto a menudo coincidirá con una disminución similar en su efectividad de construcción muscular. Si solo observamos el crecimiento muscular general, los esteroides androgénicos (generalmente potentes debido a que muestran una alta afinidad para unirse al receptor de andrógenos en todos los tejidos) suelen ser constructores de músculo mucho más productivos que los anabólicos, que generalmente se unen con una menor afinidad en muchos tejidos. De hecho, con todos los análogos producidos a lo largo de los años, la testosterona androgénica básica todavía se considera uno de los agentes de carga más eficaces. El usuario simplemente debe soportar más efectos secundarios al adquirir su nuevo músculo con este tipo de medicamento. Las personas que deseen evitar los esteroides más fuertes, por lo tanto, harán un intercambio, aceptando menos ganancia muscular general con el objetivo de correr un ciclo más cómodo. Ensayo RBA: Otra forma de evaluar la proporción potencial de actividad anabólica a androgénica es la práctica de comparar la afinidad de unión relativa (RBA) de varios esteroides para el receptor de andrógenos en el músculo esquelético de rata frente al de la próstata. Cuando miramos el estudio detallado publicado en 1984, vemos algunas tendencias reconocibles (y esperadas). Además de la dihidrotestosterona y Proviron® (mesterolona), que experimentan una rápida reducción enzimática en el tejido muscular a metabolitos inactivos, los esteroides anabólicos / androgénicos restantes parecen unirse con casi igual afinidad a los receptores en ambos tejidos. Ellos parecen estar relativamente ‘equilibrados’ en efecto. Este estudio también analiza la actividad única de los compuestos de testosterona y nandrolona, que son buenos sustratos para la enzima 5areductasa que se encuentra en los tejidos diana androgénicos (como el de la próstata) y parecen proporcionar la variación más notable entre los efectos anabólicos y androgénicos en humanos debido a este metabolismo local. Cuando se trata del uso en humanos en el mundo real, los esteroides anabólicos no siempre se comportan en un 100% de uniformidad con sus perfiles anabólicos y androgénicos determinados por modelos animales, por lo que todas estas cifras deben tomarse con un pequeño grano de sal.